硫酸羥氯喹治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的臨床研究＊

莊銘城，黃燕妮，王小燕，盧帆，黃懋

（廣東省普寧市人民醫(yī)院，普寧515300）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 （rheumatoid arthritis, RA）是臨床常見的以關(guān)節(jié)滑膜組織和周身血管慢性炎癥為主的自身免疫性疾病， 是引起我國勞動力喪失的主要原因之一。 近年來， 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)RA 患者發(fā)生心、 腦血管病的危險性顯著增加，將近50%的RA 患者死于心血管疾病[1]。 特別是慢性炎癥可導(dǎo)致RA 患者發(fā)生動脈粥樣硬化而形成冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–oronary artery disease,CAD）。并且，已有充足的證據(jù)證實RA 患者冠心病發(fā)病率較一般人群高且早，RA 被認為是CAD 的獨立危險因素， 而CAD 是RA 患者死亡的主要病因之一[2]。 因此，RA 合并CAD 越來越受到臨床醫(yī)務(wù)工作者的重視，也成為臨床治療的重點和難點。探討RA 合并CAD 的相關(guān)機制并給予有效治療，對于減少心腦血管疾病的發(fā)生率和病死率， 進一步改善患者生存質(zhì)量有重要的臨床意義。 研究表明，早期應(yīng)用改善病情類抗風(fēng)濕藥物（DMARD）不僅能夠延緩關(guān)節(jié)變形， 且能延緩動脈粥樣硬化發(fā)生及減少心血管疾病風(fēng)險。 羥氯喹（HCQ）作為一種DMARD，對改善RA 的療效確切，同時對于延緩動脈粥樣硬化有一定的作用[3]。 但是，HCQ 治療RA 合并CAD 的臨床有效性和安全性尚無大樣本臨床隨機對照試驗證實。 另外，羥氯喹治療RA 合并CAD 的相關(guān)機制和影響因素尚未見報道。 本文擬探討羥氯喹治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并冠狀動脈粥樣硬化心臟病的療效及可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇醫(yī)院于2017 年2 月-2018 年9 月收治的符合納入標準的RA 合并CAD 患者200 例，采用隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組100 例。 對照組中，男32 例，女68 例，年齡42-69 歲，平均年齡（56.82±6.82）歲；病程11-145 個月，平均病程（55.23±41.64）個月。觀察組中，男31 例，女69 例，年齡39-68 歲，平均年齡（56.22±6.51）歲，病程12-146 個月，平均病程（56.04±40.88）個月。 兩組患者的一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標準 納入標準： ⑴RA 診斷符合1987 年美國風(fēng)濕病學(xué)會《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標準》[3]； ⑵CAD 診斷符合1979 年國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化聯(lián)合專業(yè)組的報告標準;⑶患者伴有關(guān)節(jié)腫脹或疼痛；⑷接受本次治療前，1 個月內(nèi)未使用其它激素治療； ⑸患者自愿參與本次研究，簽署知情同意書。排除標準：⑴嚴重肝腎功能不全者；⑵合并惡性腫瘤患者；⑶精神障礙，不能配合研究者；⑷嚴重心腦血管疾病者；⑸對本次研究藥物過敏者。

1.3 方法 觀察組患者采用口服藥物的治療方式，給予患者羥氯喹 （賽諾菲制藥有限公司， 批號：H20160306）0.2g/次，2 次/d+甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠公司，批號：H31020644）10mg/次，1 次/周。 服用甲氨蝶呤片明顯胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制的則改用來氟米特(蘇州長征-欣凱制藥有限公司， 批號：H20000550)10～20mg，1 次/d。 對照組給予甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠公司，批號：H31020644）治療，口服；10mg/次，1 次/周。每位患者均于治療后12 個月隨訪。

1.4 觀察指標 參考美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷和治療標準制定療效判定標準，根據(jù)患者晨僵、關(guān)節(jié)壓痛與腫脹、握力及患者紅細胞沉降率（ESR）水平將患者的療效分別評定為顯效、好轉(zhuǎn)、無效，顯效：患者的關(guān)節(jié)壓痛、腫脹癥狀消失，關(guān)節(jié)功能好轉(zhuǎn)，晨僵情況大為改善；好轉(zhuǎn)：患者的關(guān)節(jié)壓痛、腫脹癥狀緩解，關(guān)節(jié)功能有所好轉(zhuǎn)，晨僵情況有一定緩解；無效：患者的疼痛、腫脹等癥狀無改善或加重。 總有效率=（顯效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。分別于治療前和治療后采集患者靜脈血，采用全自動血液分析儀（日立7080 型）檢測甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、脂蛋白a 含量、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）含量和血沉（ESR）。 免疫電泳擴散法測定患者血清載脂蛋白-A1 （APOA1）、載脂蛋白-B （APO-B）水平。 采用彩色多普勒超聲檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）和動脈粥樣硬化斑塊面積；采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定（ELISA）法檢測靜脈血中白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、 人 單 核 細 胞 趨 化 蛋 白4 （Human monocyte chemotactic protein 4,MCP-4）、核因子κB（nuclear factor kappa B,NF-κB） 高遷移率族蛋白B1（HMGB1）表達量，HMGB1 試劑盒購自武漢啟迪生物科技有新公司， 室溫下平衡30min 后打開ELISA 試劑盒，按照說明書進行血清HMGB1 水平檢測。

治療前后采用邁瑞Mindray 彩色多普勒超聲系統(tǒng)DC-N2S 檢測頸動脈中膜厚度(CIMT)及動脈粥樣硬化斑塊面積，探頭頻率8-12 MHz。頸動脈中膜厚度(CIMT)為頸動脈壁中膜厚度與內(nèi)膜之和，用彩色多普勒超聲測定其頸動脈動脈管腔， 測定管壁膜與血液內(nèi)膜界面的距離，多次測量取平均值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 進行分析， 計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，計量資料的兩組間對比采用t 檢驗，多組間對比采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用（%）表示，計數(shù)資料的對比采用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平比較 治療前，兩組患者血脂水平比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。 治療后，觀察組患者TC、TG、LDL-C、LP（a）水平均低于對照組，APO-A1、HDL-C 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s）

觀察指標 觀察組（n=100）對照組（n=100） t P治療前TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）APO-A1（g/L）APO-B100（g/L）LP（a）（mg/L）治療后TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）APO-A1（g/L）APO-B100（g/L）LP（a）（mg/L）5.17±0.38 2.13±0.15 1.10±0.16 3.42±0.31 1.35±0.32 0.76±0.17 203±32 5.19±0.41 2.15±0.17 1.07±0.19 3.46±0.18 1.37±0.28 0.73±0.25 211±35 0.172 0.423 0.579 0.535 0.255 0.375 0.284 0.865 0.674 0.565 0.595 0.733 0.618 0.675 4.25±0.34 1.47±0.15 1.81±0.16 2.49±0.13 2.07±0.19 0.66±0.21 172±24 5.09±0.32 2.09±0.11 1.15±0.18 3.32±0.27 1.74±0.25 0.82±0.22 193±32 8.628 15.985 13.143 13.283 4.173 3.936 4.135 0 0 0 0 0.018 0.036 0.025

2.2 兩組患者治療前后CIMT 與FMD 比較 治療后， 觀察組動脈粥樣硬化斑塊面積改善效果優(yōu)于對照組，且觀察組CIMT 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥因子比較 治療前，兩組患者血清炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后，觀察組患者血清炎癥因子水平均低于對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。

表2 兩組治療前后CIMT、FMD 比較

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子比較

2.4 兩組患者治療前后Hcy、ESR、RF 等指標變化治療前，兩組患者Hcy、ESR、RF 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后， 觀察組患者血清Hcy 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 兩組患者治療前后Hcy、ESR、RF 等指標變化

3 討論

RA 是全身性的自身免疫性疾病，可累及全身多個部位的關(guān)節(jié)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。 RA 的發(fā)病機制尚未完全明確，但多項研究表明， 其發(fā)病與感染因子和自身免疫能力較低相關(guān)， 其感染因子抗原多肽通過抗原提呈細胞將信息轉(zhuǎn)導(dǎo)至T 細胞，從而激活機體的免疫反應(yīng)，使其他免疫細胞活化，但由于RA 患者多為體質(zhì)較弱， 免疫能力較差的女性， 因而機體的內(nèi)炎性因子、氧自由基等炎癥介質(zhì)會在病灶處積累[4]。 造成RA 的主要炎性因子主要有白細胞介素、腫瘤壞死因子等，隨著關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)展，繼而通過IL-1、IL-6 造成全身反應(yīng)，誘導(dǎo)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，造成關(guān)節(jié)功能的退化。本文患者的血清IL-1、IL-6 及腫瘤壞死因子水平均顯著升高，與文獻報道相符。 研究表明，RA 患者CAD 的發(fā)病率較一般人群高且早，RA 被認為是CAD 的獨立危險因素[5]。 CAD 是RA患者死亡的主要原因之一。 RA 產(chǎn)生的慢性炎癥是患者發(fā)生動脈粥樣硬化的主要病因[6]。 目前研究認為，高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是RA 發(fā)病過程中重要的炎癥因子，通過影響單核/巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、 血管平滑肌細胞的功能而促進局部炎癥、單核/巨噬細胞聚集、血管平滑肌細胞趨化性及其細胞骨架的重構(gòu)， 參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[7]。 因此，降低HMGBl 的表達水平，可以減少RA 患者動脈粥樣硬化的發(fā)病率， 降低RA 患者病死率。其中，超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸 （Hcy）、 脂蛋白a 在其過程中起重要作用。HMGBl 可刺激巨噬細胞釋放出VCAM-1。 hs-CRP主要由肝細胞在細胞因子作用下分泌產(chǎn)生， 也可在動脈粥樣硬化斑塊細胞中產(chǎn)生。 hs-CRP 既是炎癥因子，又參與導(dǎo)致動脈粥樣硬化的過程，被認為與心血管疾病關(guān)系密切。Hcy 是一種具有細胞毒性的代謝產(chǎn)物， 被證實與心血管疾病發(fā)生具有密切關(guān)系，是冠心病發(fā)生的危險因素之一[8]。 脂蛋白a是一種特殊大分子蛋白，其內(nèi)富含膽固醇，結(jié)構(gòu)與低密度脂蛋白類似， 被認為與心血管疾病和血栓形成有關(guān)[9]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中因心血管疾病死亡的病例占總死亡人數(shù)的一半以上， 相關(guān)危險因素包括慢性炎癥、患者血管內(nèi)皮功能障礙、患者體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常，胰島素抵抗等，大部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)動脈粥樣硬化癥狀均由上述原因引起[10]。近年來的研究顯示[11]，臨床常見類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥導(dǎo)致的患者體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂癥狀。 本文選擇的活動期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清中TC、TG、LDL 等水平顯著升高。 研究表明，慢性炎癥可能通過一定途徑對脂蛋白的分子結(jié)構(gòu)進行改造，使極低密度脂蛋白顆粒變小，密度變大，促進動脈粥樣硬化進程，另外，炎癥因子還可能刺激單核細胞和內(nèi)皮細胞內(nèi)超氧化物的分泌， 加速低密度脂蛋白的氧化程度，相應(yīng)的，低密度脂蛋白氧化后又會反過來對血管內(nèi)皮細胞進行反饋性調(diào)節(jié)， 導(dǎo)致IL-1、TNF-α 等炎癥因子的增加，如此往復(fù)，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

載脂蛋白在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用， 其中apoA1 于apoB100 是兩類主要的載脂蛋白，apoA1是血清高密度脂蛋白的主要載脂蛋白， 其主要功能是可作為輔助因子激活血漿中的卵磷脂， 膽固醇酯?；D(zhuǎn)移酶，調(diào)節(jié)膽固醇代謝。 apoB100 是血清極低密度脂蛋白、 低密度脂蛋白的主要構(gòu)成蛋白， 其主要功能是作為肝細胞和肝外一些組織細胞表面脂蛋白受體的識別標志， 當(dāng)身體炎癥反應(yīng)增加時， 肝合成apoA1 與apoB100 的能力受損[12]。本文兩組患者采用改善病情抗風(fēng)濕藥物后， 患者的病情逐漸得到緩解， 體內(nèi)的脂質(zhì)指標異常得到糾正， 高密度脂蛋白水平與apoA1 /apoB100 的比值均得到升高，其中，觀察組患者治療后的apoA1 /apoB100 比值高于對照組，一方面提示硫酸羥氯喹可能改善了患者體內(nèi)的脂質(zhì)代謝， 另一方面也提示諸多炎癥因子推進了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的脂質(zhì)代謝功能障礙。

CIMT 是評估冠狀動脈粥樣硬化的可靠指標，是心腦血管事件的獨立危險因子[13]。 CIMT 是臨床最有效且最常用的檢測早期動脈粥樣硬化和動脈粥樣硬化范圍、程度的超聲指標，且可用來篩查心血管事件高危人群。 本文超聲結(jié)果顯示，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前的IMT 顯著升高， 與TC、TG、LDL 水平可能存在一定的正相關(guān)性， 兩者從不同水平驗證了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者可能會導(dǎo)致動脈粥樣硬化的趨勢，并以此建議臨床應(yīng)早采取措施，抑制體內(nèi)炎癥程度，改善代謝紊亂，以及早預(yù)防動脈粥樣硬化。

綜上所述， 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并冠狀動脈粥樣硬化心臟病的影響因素較多， 硫酸羥氯喹可能通過降低炎性指標水平以抑制患者體內(nèi)炎癥程度，并進一步改善脂質(zhì)代謝障礙， 以達到對脈粥樣硬化的防治目的。