預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)對(duì)膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的影響

徐日

膠質(zhì)瘤（glioma）是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，占腦惡性腫瘤的81%［1］，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）組織學(xué)類型最常見，約占所有膠質(zhì)瘤的70%～75%，惡性程度最高，總生存期只有14～17 個(gè)月［1］。按照世界衛(wèi)生組織分級(jí)方法膠質(zhì)瘤可分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)為分化較好的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)為分化較差的高級(jí)別膠質(zhì)瘤［2］。影響膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的因素很多，包括實(shí)驗(yàn)室分子學(xué)標(biāo)記物IDH、TERT、ATRX、1p19q 等以及一些臨床特征如患者年齡、性別、Karnofsky 功能狀態(tài)評(píng)分等［1，3-4］。一些學(xué)者對(duì)預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutrition index，PNI）與膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的關(guān)系也進(jìn)行了研究，但沒有統(tǒng)一的結(jié)論。鑒于此，我們對(duì)評(píng)價(jià)PNI 在膠質(zhì)瘤患者中預(yù)后價(jià)值的文章進(jìn)行Meta 分析，以期獲得一個(gè)總結(jié)性的結(jié)論為臨床工作提供參考價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為膠質(zhì)瘤患者的前瞻性或回顧性隊(duì)列研究；②研究報(bào)道了預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與膠質(zhì)瘤患者預(yù)后（總生存期等）的關(guān)系；③研究提供了風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）；④患者在手術(shù)前未接受過任何抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未提供可用數(shù)據(jù)的研究；②綜述、信函、評(píng)論、病例報(bào)告或會(huì)議摘要的文章；③動(dòng)物研究。

1.2 檢索策略

使用電子計(jì)算機(jī)進(jìn)行全面的檢索，搜集2019.7.31 前發(fā)表在pubmed、知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中有關(guān)于PNI 和膠質(zhì)瘤患者預(yù)后關(guān)系的文章，并對(duì)納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)展檢索，以獲得補(bǔ)充的資料。檢索方式使用主題詞和自由詞相結(jié)合，中文數(shù)據(jù)庫的檢索式為：（膠質(zhì)瘤）and（預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)）；英文數(shù)據(jù)庫檢索式為：（“glioma”or“glioblastoma”or“oligodendroglioma”or“astrocytoma”or“brain tumour”）and（“Prognostic nutritional index”or“PNI”）。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

研究者篩選文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取，提取的內(nèi)容包括：第一作者、出版年份、國(guó)家、樣本量、PNI 截?cái)嘀?，低水平PNI 比例，患者的年齡分布，膠質(zhì)瘤類型，治療類型，HR，95%CI，結(jié)局指標(biāo)。

使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastl-Ottawa scale，NOS）進(jìn)行研究質(zhì)量評(píng)價(jià)［5］。質(zhì)量評(píng)估值范圍為0～9 分，得分＞5 分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

使用Revman5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總生存期（overall survival，OS）采用HR 值及95%CI進(jìn)行效應(yīng)分析，若無法直接獲得，則根據(jù)Kaplan-Meier 生存曲線提取相關(guān)數(shù)據(jù)［6］。通過Q 統(tǒng)計(jì)量和I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%或P≥0.05，各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2＞50%或P＜0.05，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。繪制漏斗圖對(duì)納入研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究

初步檢索后得到87 篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀全文和摘要排除15 篇綜述、3 篇病例報(bào)告、62 篇不相關(guān)研究，最終納入7 篇隊(duì)列研究［7-13］，包括1 527 名患者。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)中6 篇英文文獻(xiàn)，1 篇中文文獻(xiàn)；6 篇來自中國(guó)，1 篇來自意大利；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤4 篇，膠質(zhì)瘤3 篇。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征［n，（±s）］Table 1 The characteristics of the included studies［n，（±s）］

表1 納入研究的基本特征［n，（±s）］Table 1 The characteristics of the included studies［n，（±s）］

納入研究Zhou 等（2016）He 等（2017）Xu 等（2017）Ding 等（2018）Yang 等(2019)Andrea 等（2019）Ji 等（2019）國(guó)家中國(guó)中國(guó)中國(guó)中國(guó)中國(guó)意大利中國(guó)研究類型,研究中心回顧性單中心回顧性單中心回顧性單中心回顧性單中心回顧性單中心回顧性多中心回顧性單中心腫瘤類型GBMⅢ、Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤GBM GBM膠質(zhì)瘤GBMⅡ、Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤樣本量84 188 166 300 128 282 379平均年齡54（43～62）45.0（5～78）50.41±14.5 49.9±14.02 47.84±13.9 66.4（28～83）未報(bào)道PNI截?cái)嘀?4.4 52.55 48 44 45 45.9 47.8低PNI比例（%）16.7 58.5 34.3 11 18.8 41.1 20.3治療方式手術(shù)+輔助放/化療手術(shù)治療手術(shù)+輔助放/化療手術(shù)+輔助放/化療手術(shù)+STUPP 治療手術(shù)治療手術(shù)治療手術(shù)+輔助放/化療手術(shù)治療NOS score 8 7 8 6 7 6 6

2.3 預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)和膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的關(guān)系

納入的7 篇研究均報(bào)道了PNI 與膠質(zhì)瘤患者OS 的關(guān)系，其中5 篇研究既包括多因素分析又包括單因素分析，2 篇研究只有單因素分析。PNI 的截?cái)嘀翟?4～52.55 之間。

對(duì)單因素分析的OS 結(jié)果進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示各研究存在異質(zhì)性，I2=64%，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并HR，低PNI 患者的OS（HR=0.50，95%CI為0.38～0.64，P＜0.001），與高PNI 患者相比，提示預(yù)后較差（圖1）。

圖1 PNI 與膠質(zhì)瘤患者總生存期OS 的關(guān)系（單因素分析）Figure 1 Forest plot of the association between PNI and overall survival of gliomas（Univariate analysis）

對(duì)多因素分析的OS 結(jié)果進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示各研究異質(zhì)性較低，I2=44%，故使用固定效應(yīng)模型，合并HR，低PNI 患者的OS（HR=0.71，95%CI為0.56～0.90，P＜0.01），與高PNI 患者相比，也提示預(yù)后較差，低PNI 是膠質(zhì)瘤患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（圖2）。

圖2 PNI 與膠質(zhì)瘤患者總生存期OS 的關(guān)系（多因素分析）Figure 2 Forest plot of the association between PNI and overall survival of gliomas（Multivariate analysis）

2.4 發(fā)表偏移

針對(duì)OS 單因素分析這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，其結(jié)果顯示：?jiǎn)我蛩胤治鲋?，有一個(gè)散點(diǎn)偏離，提示存在一定發(fā)表偏倚；而多因素分析中散點(diǎn)在漏斗兩側(cè)的分布基本對(duì)稱，提示無明顯發(fā)表偏倚（圖3～4）。

2.5 敏感性分析

由于OS 單因素分析合并結(jié)果異質(zhì)性較大，對(duì)納入的7 篇研究進(jìn)行敏感性分析。采用逐個(gè)剔除單項(xiàng)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性的來源主要是Andrea 的研究，將這個(gè)研究剔除再行HR 合并，合并結(jié)果沒有異質(zhì)性（P=0.52，I2=0%）。剔除其它任何研究，異質(zhì)性沒有明顯的變化。剔除任一研究，對(duì)HR 的合并結(jié)果未有影響，說明總體結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性較好。

圖3 單因素分析漏斗圖Figure 3 Funnel plot of the Univariate analysis

圖4 多因素分析漏斗圖Figure 4 Funnel plot of the Multivariate analysis

3 討論

PNI 定義為血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)（×109/L）［14］，可反映患者的免疫和營(yíng)養(yǎng)狀況，最初用來評(píng)估手術(shù)患者的術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)以及術(shù)后并發(fā)癥，現(xiàn)已運(yùn)用到腫瘤領(lǐng)域，可預(yù)測(cè)婦科腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、胃癌等患者的臨床預(yù)后［15-18］，與這些腫瘤患者的總生存期和無進(jìn)展生存期有明顯的相關(guān)性。膠質(zhì)瘤侵襲性強(qiáng)，浸潤(rùn)廣，手術(shù)難以完全切除，預(yù)后差，能否也使用PNI 評(píng)估膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后尚存在爭(zhēng)議，故本文對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行薈萃分析，最終納入7 篇文獻(xiàn)，均為高質(zhì)量研究。Meta 分析結(jié)果顯示，與高水平PNI的患者相比，術(shù)前低PNI 的膠質(zhì)瘤患者總生存期明顯縮短，PNI 水平與膠質(zhì)瘤患者的臨床預(yù)后顯著相關(guān)，并且是預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。異質(zhì)性的來源主要是Andrea［11］的研究，Andrea 的研究是唯一一篇來自歐洲的研究，其結(jié)論是PNI 水平與GBM患者預(yù)后并無明顯的相關(guān)性。即便他們觀察到了高PNI 患者總生存期更長(zhǎng)的趨勢(shì)，但他們的試驗(yàn)并沒有證明這一結(jié)論。造成結(jié)果差異的原因可能是研究對(duì)象的人種不同，高齡及低Karnofsky 功能評(píng)分的患者更多，使PNI 的預(yù)后價(jià)值被其它因素所掩蓋。雖然各研究結(jié)果間存在一定的異質(zhì)性，敏感性分析的總體結(jié)果是穩(wěn)定的?？偟膩碚f，Meta 分析的結(jié)果顯示，在大多數(shù)膠質(zhì)瘤患者中低PNI 是不良預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

膠質(zhì)瘤的分子標(biāo)記物如IDH、TERT、ATRX、1p19q 等對(duì)膠質(zhì)瘤的診斷有重要意義，也可獨(dú)立或聯(lián)合預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤患者的臨床預(yù)后［3-4］。本Meta 分析納入的研究中，有2 篇研究評(píng)估了PNI 與這些分子標(biāo)記物的關(guān)系。在Ding［7］的研究中，IDH-1 突變型與野生型患者的PNI 水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ji［13］的研究對(duì)不同分子分型的膠質(zhì)瘤患者中PNI 與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示只有TERT 突變患者，IDH、TERT 和lp/19q 三陰患者PNI 的水平與臨床預(yù)后存在相關(guān)性，而其它分子型的患者中PNI并不能提示預(yù)后。PNI 在不同分子分型膠質(zhì)瘤患者中的預(yù)后作用還有待進(jìn)一步的研究。

本研究也存在一些局限性：①納入的研究多來自中國(guó)，僅一項(xiàng)研究來自歐洲（意大利），而這項(xiàng)研究正是異質(zhì)性的來源，在歐洲人群中是否有同樣的結(jié)論需要進(jìn)一步的研究；②PNI 截?cái)嘀禌]有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，納入研究采用的判定方法存在差異，可能對(duì)本研究的結(jié)果造成影響，這是臨床應(yīng)用前需要解決的主要問題：③各研究的隨訪時(shí)間和治療方式并不一致，可能對(duì)結(jié)果造成影響。

盡管本Meta 分析有許多不足，仍提供了PNI水平與膠質(zhì)瘤患者預(yù)后關(guān)系的證據(jù)，低PNI 與膠質(zhì)瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)。針對(duì)PNI 的最佳截?cái)嘀狄约霸诓煌朔N、不同分子分型患者中的預(yù)后價(jià)值仍需更多的研究進(jìn)一步的判斷。