乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌預(yù)后影響因素分析

韓瓊 吳斌 袁茂林

乳腺惡性乳頭狀腫瘤包括浸潤(rùn)性乳頭狀癌(Invasive Papillary Carcinoma，IPC)、實(shí)性乳頭狀癌、包裹性乳頭狀癌。WHO乳腺腫瘤專(zhuān)家組將浸潤(rùn)性乳頭狀癌歸類(lèi)于浸潤(rùn)性乳腺癌的少見(jiàn)類(lèi)型范疇，將實(shí)性乳頭狀癌、包裹性乳頭狀癌視為導(dǎo)管原位癌。乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌是1種90%以上的浸潤(rùn)性成分呈乳頭狀形態(tài)的浸潤(rùn)性腺癌[1]。目前該腫瘤的預(yù)后研究較少，缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本研究以1413例的大樣本數(shù)據(jù)來(lái)回顧性分析乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌的特異性生存的影響因素，并討論其治療方法。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象的來(lái)源

美國(guó)癌癥研究所支持的SEER項(xiàng)目(www.seer.cancer.gov)大約覆蓋了34.6%的美國(guó)人口，研究數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格改進(jìn)，在癌癥監(jiān)測(cè)領(lǐng)域提供基于人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)方面的分析資料[2]。本研究從SEER*Stat 8.3.5軟件端獲取2018年11月新提交的SEER數(shù)據(jù)資料，獲取1990～2016年間診斷為乳腺部位發(fā)生浸潤(rùn)性乳頭狀癌的女性病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)1990～2016年間經(jīng)病理確診為浸潤(rùn)性乳頭狀癌(疾病編碼為8503/3)；(2)女性；(3)所有病例僅有一種惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除失訪病例；(2)排除非病理確診者；(3)排除分化、T、N、M、ER、PR、手術(shù)方式資料缺失者。隨訪的開(kāi)始日期為病理明確診斷，隨訪截止日期為2016年12月31日，隨訪終點(diǎn)事件為病人死亡或隨訪日期截止，獲取并分析研究對(duì)象的生存時(shí)間、生存狀態(tài)、種族、婚姻狀態(tài)、分化、T分期、N分期、M分期、ER、PR、手術(shù)情況、放療是否、化療與否等信息。

二、方法

將已婚、同居病例分為非單身組，將未婚、離異、分居、寡居病例分為單身組；按照診斷疾病時(shí)的實(shí)際年齡分為60歲及以下組、60歲以上組；將手術(shù)分為未手術(shù)、保乳手術(shù)、非保乳手術(shù)；T、N、M分期采用登記的AJCC第7版分期規(guī)定。應(yīng)用IBM SPSS Statistics 25.0分析研究資料的臨床病理特征；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型單因素分析影響預(yù)后的因素，將P<0.10的影響因素納入Cox多因素分析，以探究腫瘤特異性死亡的獨(dú)立影響因素。采用GraphPad Prism 8作腫瘤特異性生存曲線圖(Log-rank檢驗(yàn))。所有檢驗(yàn)取雙側(cè)檢驗(yàn)，設(shè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床病理特征分布：納入符合條件的病例1413例，隨訪時(shí)間為0～322個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為65個(gè)月。年齡23～97歲，中位年齡為66歲。63.4%為60歲以上女性，病灶均發(fā)生于單側(cè)乳房，原發(fā)病灶中有7例位于乳頭區(qū)，92例位于中央乳暈區(qū)，186例位于內(nèi)上象限，82例位于內(nèi)下象限，442例位于外上象限，98例位于外下象限，5例位于腋尾區(qū)，326例病灶覆蓋于象限處，175例病灶未具體描述。本研究中有48(3.4%)例為局部晚期，327(23.1%)例為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，14(1.0%)例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，106例因腫瘤死亡。治療措施中有20例未接受手術(shù)、放化療，564例僅接受手術(shù)治療，2例僅化療，1例僅放療，141例接受了手術(shù)聯(lián)合化療，456例手術(shù)聯(lián)合放療，229例手術(shù)聯(lián)合放化療。其臨床病理特征見(jiàn)表1。

表1 乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌的臨床特征

2.浸潤(rùn)性乳頭狀癌病例相關(guān)因素的生存分析：本研究中1年特異性生存率約99.4%，3年特異性生存率約為96.8%(生存曲線分布見(jiàn)圖1)。根據(jù)N分期的生存曲線分布顯示，不同N分期的組間生存曲線分布有顯著差異，N分期越晚且有生存趨勢(shì)越差的趨勢(shì)。此外，不同的分化程度(P<0.001)、T分期(P<0.001)、N分期(P<0.001)、M分期(P<0.001)、手術(shù)情況(P<0.001)、化療情況(P<0.001)、ER表達(dá)(P<0.001)、PR表達(dá)(P<0.001)的組間生存曲線分布具有顯著差異性。Cox回歸模型的單因素分析發(fā)現(xiàn)，婚姻、年齡、種族、偏側(cè)、放療無(wú)相關(guān)性，而不同的分化、T分期、N分期、M分期、手術(shù)、化療、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)影響預(yù)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

圖1 浸潤(rùn)性乳頭狀癌病例的腫瘤特異性生存曲線

表2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型單因素分析

3.Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析腫瘤特異性死亡的影響因素：Cox單因素分析后出影響預(yù)后的各因素經(jīng)調(diào)整后，多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)現(xiàn)分化程度、M分期、化療與否對(duì)預(yù)后無(wú)顯著影響，而T分期、N分期、PR、手術(shù)是影響腫瘤特異性生存的獨(dú)立因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸的多因素分析結(jié)果

討 論

浸潤(rùn)性乳頭狀癌在鏡下表現(xiàn)為乳頭狀的浸潤(rùn)性成分由導(dǎo)管細(xì)胞圍繞著間質(zhì)纖維血管軸心緊密排列[3]。乳頭狀腫瘤的形態(tài)是動(dòng)態(tài)改變的，乳頭狀形態(tài)在原位期、浸潤(rùn)期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶可見(jiàn)，在侵襲過(guò)中發(fā)生丟失，從而產(chǎn)生如浸潤(rùn)性微乳頭狀癌等其他類(lèi)型乳腺癌[4]。包裹性乳頭狀癌、實(shí)性乳頭狀癌、浸潤(rùn)性乳頭狀癌具有相似的形態(tài)學(xué)特征，相似的免疫表型和基因組表型[5]。浸潤(rùn)性乳頭狀癌的特征、預(yù)后不同于其他亞型，可能是浸潤(rùn)性乳頭狀癌的上皮細(xì)胞遷移基因如PLAT和CTSF等表達(dá)較包裹性乳頭狀癌高，轉(zhuǎn)錄譜表達(dá)存在著顯著差異[6]。臨床上鮮有浸潤(rùn)性乳頭狀癌的研究，常將其作為浸潤(rùn)性癌治療，可能導(dǎo)致過(guò)度治療。本研究主要討論影響浸潤(rùn)性乳頭狀癌預(yù)后的因素和適宜的治療方法。

通常乳腺癌組織分化級(jí)別越高，發(fā)生不良預(yù)后的可能性越大[7-9]，現(xiàn)有第8版AJCC乳腺癌分期也納入了分化對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響[10]。有學(xué)者認(rèn)為，浸潤(rùn)性乳頭狀癌作為特殊類(lèi)型浸潤(rùn)癌，預(yù)后一般與分化級(jí)別有關(guān)[11]。這篇大樣本研究經(jīng)過(guò)調(diào)整影響因素后，發(fā)現(xiàn)分化級(jí)別不是預(yù)后的獨(dú)立因素。相關(guān)性分結(jié)果顯示，分化情況與年齡、種族、部位、ER、PR具有相關(guān)性。其中，ER陰性病例中，149/206(72.3%)為3級(jí)分化，45/206(21.8%)為2級(jí)分化，12/206(5.8%)為1級(jí)分化。耿珊珊等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ER、PR可影響浸潤(rùn)性乳頭狀癌的預(yù)后，但非獨(dú)立影響因素。通過(guò)對(duì)1413例完整信息的病例分析發(fā)現(xiàn)，PR獨(dú)立影響預(yù)后，且PR陰性病例發(fā)生特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)是PR陽(yáng)性病例的2.136倍。

T、N、M分期對(duì)浸潤(rùn)性乳腺癌的預(yù)后有重要作用，國(guó)內(nèi)外浸潤(rùn)性乳頭狀癌研究鮮有M1期或IV期的報(bào)道。本研究中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例14例，其中 2例未進(jìn)行治療，分別隨訪1個(gè)月、29個(gè)月后發(fā)生死亡；1例接受手術(shù)聯(lián)合化療，1例接受手術(shù)聯(lián)合放化療，分別隨訪14個(gè)月、30個(gè)月后死亡；6例接受治療的病人在隨訪5～150個(gè)月內(nèi)均存活，提示即使該病發(fā)生轉(zhuǎn)移，采取治療后仍然可以達(dá)到較為滿意的生存效果。

手術(shù)是乳腺惡性腫瘤的主要治療方式，有學(xué)者推薦乳腺乳頭狀癌病例不常規(guī)做前哨淋巴結(jié)活檢[13]。因浸潤(rùn)性乳腺癌不同于包裹性乳頭狀癌、實(shí)性乳頭狀癌。本研究結(jié)果顯示，浸潤(rùn)性乳頭狀癌的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比23.1%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例占比1.0%，在沒(méi)有明確腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像或病理依據(jù)時(shí)，建議對(duì)檢查陰性的浸潤(rùn)性乳頭狀癌進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢。本研究中保乳手術(shù)或非保乳手術(shù)都較未手術(shù)病例能獲得生存獲益，考慮到保乳手術(shù)聯(lián)合放療可以為病人帶來(lái)美觀需求，減少乳糜漏等風(fēng)險(xiǎn)。具體術(shù)式可以根據(jù)病人臨床病理特征、意愿等方面進(jìn)行個(gè)體化治療。

一項(xiàng)局灶浸潤(rùn)性乳頭狀癌的研究發(fā)現(xiàn)，保乳手術(shù)聯(lián)合放療的總體生存時(shí)間(OS=16.8年)優(yōu)于單純腫瘤切除術(shù)(14.9年)、單純?nèi)榉壳谐g(shù)(14.2年)[14]。另外一項(xiàng)524例浸潤(rùn)性乳頭狀癌研究顯示，放療后的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)是不放療的0.853倍[15]。放療可以降低乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率和死亡率。整合治療方法后發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合放療預(yù)后稍高于單純手術(shù)治療，這種差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可以作為保乳手術(shù)后的輔助治療，而不推薦放射治療作為常規(guī)治療方案。

有文獻(xiàn)報(bào)告1例Ⅲ期的乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌的病灶在10年間僅增長(zhǎng)了1.7 cm，免疫組化及轉(zhuǎn)移情況幾乎無(wú)改變[16]。考慮本病進(jìn)展慢，預(yù)后較良好，部分學(xué)者不建議進(jìn)行過(guò)度治療[11，17]。生存分析顯示化療后病例預(yù)后較未化療病例稍差，手術(shù)聯(lián)合化療效果也較單純手術(shù)治療差。化療相關(guān)的影響因素有婚姻、年齡、種族、部位、分化、ER、PR、手術(shù)、放療等。調(diào)整其他混雜因素后發(fā)現(xiàn)，化療后病例發(fā)生腫瘤特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)為未化療者0.787倍，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故化療并不能帶來(lái)明顯的生存獲益。

有個(gè)案研究報(bào)道乳頭狀癌病例接受手術(shù)聯(lián)合他莫昔芬的治療效果較好[18]，浸潤(rùn)性乳頭狀癌的新輔助內(nèi)分泌治療甚至達(dá)到病灶完全緩解[19]。本研究中ER、PR陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)85.4%、77.3%，考慮內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)較少，推測(cè)內(nèi)分泌治療可能成為浸潤(rùn)性乳頭狀癌的有效治療手段之一。

綜上所述，乳腺浸潤(rùn)性乳頭狀癌的特異性生存率較好，要注意防止過(guò)度治療。早期手術(shù)治療可干預(yù)腫瘤進(jìn)展，在一定程度上改善預(yù)后。手術(shù)方式可結(jié)合多方面考慮進(jìn)行個(gè)體化手術(shù)治療，但不建議常規(guī)行腋窩淋巴結(jié)清掃?？傮w上，浸潤(rùn)性乳頭狀癌的放化療未見(jiàn)明顯生存獲益，而內(nèi)分泌治療可能是一種有效的治療方式，但需要更多的前瞻性臨床研究。