拉莫三嗪治療雙相障礙隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)Meta分析*

李 馨 李英存 孫豐霞 殷愛(ài)華 張敬懸 張 艷

雙相障礙(Bipolar Disorder, BD)是普通人群中常見(jiàn)的致殘性疾病，發(fā)病率和病死率都很高。世界對(duì)雙相障礙發(fā)病率的估計(jì)各不相同。雙相障礙I型和雙相障礙II型的終生患病率約為0.8%～2.4%[1～3]。到目前為止，雙相障礙幾乎是精神障礙中治療難度最大，用藥最復(fù)雜的疾病。拉莫三嗪是一種苯三嗪的衍生物，其心境穩(wěn)定作用的藥理機(jī)制可能是抑制神經(jīng)元突觸前膜的鈉離子、鈣離子通道和穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜[4]。國(guó)外報(bào)告顯示拉莫三嗪被推薦為雙相抑郁的一線單一用藥或輔助用藥，證據(jù)等級(jí)(2級(jí))[3,5,6]，也有研究顯示，拉莫三嗪對(duì)任何形式的雙相障礙發(fā)作，均能明顯減低其復(fù)發(fā)率[7]。國(guó)內(nèi)也有一些有關(guān)拉莫三嗪治療雙相障礙的研究，但結(jié)論并不一致，因此本研究針對(duì)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)有關(guān)拉莫三嗪治療雙相障礙的有效性和安全性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，期望為雙相障礙臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入受試者第一診斷均診斷為雙相障礙，符合下列一項(xiàng)或多項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)際疾病分類(International Classification of Disease, ICD),中國(guó)精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)(Criteria for Classification and Diagnosis of Mental Diseases, CCMD),美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(Diagnostic and Statistical Manual, DSM)；(2)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)的隨機(jī)對(duì)照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(2)無(wú)法獲取相應(yīng)數(shù)據(jù)或全文者；(3)綜述或Meta分析。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取 將從以上數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到的所有文獻(xiàn)輸入導(dǎo)入到軟件EndNote X7，并刪除重復(fù)的文獻(xiàn)。兩位研究者獨(dú)立篩選和提取文獻(xiàn)，有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)通過(guò)討論解決分歧，分歧不能解決的由另外一名研究者最后決定。提取數(shù)據(jù)的內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、干預(yù)方案、治療周期、研究組和對(duì)照組用藥等。

1.2.2 檢索策略 檢索了中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)到2020年7月3日的所有文章。采用自由詞“拉莫三嗪”“利必通”“抗癲癇”“雙相”“心境”“隨機(jī)”“對(duì)照”，使用布爾運(yùn)算符“與(AND)”“或(OR)”。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用軟件RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%的可信區(qū)間(95%CI)。對(duì)于連續(xù)變量，使用均值差值(MD)(及其95%CI)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Q檢驗(yàn)和I2評(píng)價(jià)所有研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[8]。如果P≥0.1，I2≤50%，則認(rèn)為異質(zhì)性不顯著，采用固定效應(yīng)模型分析。反之，則認(rèn)為異質(zhì)性顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。使用Cochrane協(xié)作組的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)納入的研究進(jìn)行評(píng)估[9]。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 共檢索到了275條記錄。在去除重復(fù)的記錄后，篩選了215條記錄的標(biāo)題或摘要。閱讀了39條記錄的全文，最終將18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究納入綜述[10～26]。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入了18項(xiàng)研究，涉及1 262例受試者。樣本數(shù)量從34～118例不等。其中4項(xiàng)研究報(bào)告使用了隨機(jī)數(shù)字表法[13,19,23]，其他研究只提到隨機(jī)分配，沒(méi)有任何進(jìn)一步的信息。所有研究均未提及是否分配隱蔽。只有一項(xiàng)研究設(shè)置了安慰劑，盲法分配[24]，所有研究均未提及是否對(duì)結(jié)果評(píng)定者設(shè)盲。其他詳細(xì)資料見(jiàn)表1。偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果見(jiàn)圖2和圖3。納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚不明顯。見(jiàn)圖4。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

圖4 納入文獻(xiàn)的漏斗圖

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 拉莫三嗪或拉莫三嗪聯(lián)合其他藥物與單用其他藥物治療總有效率比較

2.3.1.1 單用拉莫三嗪與單用丙戊酸鈉或單用碳酸鋰治療總有效率比較 單用拉莫三嗪與單用丙戊酸鈉治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.05, 95%CI: 0.74～1.50,Z=0.29,P=0.77)。見(jiàn)圖5。單用拉莫三嗪與單用碳酸鋰治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.08, 95%CI: 0.80～1.45,Z=0.48,P=0.63)。見(jiàn)圖6。

圖5 拉莫三嗪與丙戊酸鈉治療雙相情感障礙總有效率比較森林圖

圖6 拉莫三嗪與碳酸鋰治療總有效率比較森林圖

2.3.1.2 拉莫三嗪聯(lián)合其他一種藥物與其他一種藥物單用治療總有效率比較 拉莫三嗪聯(lián)合其他一種藥物(碳酸鋰、氯氮平、帕羅西汀、阿米替林、氟西汀)治療總有效率高于單用其他藥物(RR= 1.24, 95%CI: 1.14～1.35,Z=5.15,P<0.000 01)。見(jiàn)圖7。

圖7 拉莫三嗪聯(lián)合其他藥物與單用其他藥物治療總有效率比較森林圖

2.3.2 拉莫三嗪或拉莫三嗪聯(lián)合其他一種藥物與單用其他藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.3.2.1 單用拉莫三嗪與單用丙戊酸鈉或碳酸鋰不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單用拉莫三嗪不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用丙戊酸鈉(RR=0.51, 95%CI: 0.29～0.89,Z=2.38,P=0.02)。見(jiàn)圖8。單用拉莫三嗪與單用碳酸鋰不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.68, 95%CI: 0.44～1.06,Z=1.71,P=0.09)。見(jiàn)圖9。

圖8 拉莫三嗪與丙戊酸鈉不良反應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

圖9 拉莫三嗪與丙戊酸鈉不良反應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

2.3.2.2 拉莫三嗪聯(lián)合其他一種藥物與其他一種藥物單用不良反應(yīng)發(fā)生率比較 拉莫三嗪聯(lián)合其他藥物與單用其他藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.10, 95%CI: 0.92,1.30,Z=1.03,P=0.30)。見(jiàn)圖10。

圖10 拉莫三嗪聯(lián)合其他藥物與其他藥物單用不良反應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

2.4 敏感性分析 對(duì)納入的 18篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除每項(xiàng)納入的研究后再進(jìn)行效應(yīng)量合并，發(fā)現(xiàn)結(jié)果并不因某項(xiàng)研究的剔除而發(fā)生改變，提示納入的原始研究結(jié)果穩(wěn)健性好。

3 討論

本研究全面檢索了國(guó)內(nèi)拉莫三嗪治療雙相障礙的相關(guān)研究，納入了18項(xiàng)符合條件的研究，進(jìn)行了拉莫三嗪治療雙相障礙有效性和安全性的Meta分析。研究結(jié)果具有循證醫(yī)學(xué)意義和一定的代表性。其一，本研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)單用拉莫三嗪治療雙相障礙的療效和單用丙戊酸鈉或單用碳酸鋰的的療效可能相當(dāng)，拉莫三嗪聯(lián)合其他一種藥物治療雙相情感障礙的療效優(yōu)于單用其他藥物。其二，單用拉莫三嗪治療雙相障礙的不良反應(yīng)發(fā)生率可能低于單用丙戊酸鈉，單用拉莫三嗪與單用碳酸鋰，以及拉莫三嗪聯(lián)合其他一種藥物與單用其他一種藥物治療雙相情感障礙的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

拉莫三嗪為苯基三嗪類抗癲癇藥物，目前認(rèn)為可能的藥理機(jī)制主要是：阻斷電壓敏感性鈉通道，穩(wěn)定過(guò)度興奮的神經(jīng)元膜；減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽及天冬氨酸的釋放[27]；通過(guò)阻滯N型鈣離子通道和抑制鉀外流減少神經(jīng)元傳導(dǎo)[28]。盡管拉莫三嗪的相關(guān)作用機(jī)制仍未被完全揭示，其作為心境穩(wěn)定劑已在精神科臨床特別是雙相障礙的治療中應(yīng)用。拉莫三嗪對(duì)雙相障礙的預(yù)防、治療均有效，不會(huì)引起轉(zhuǎn)為躁狂或快速循環(huán)發(fā)作，但是目前針對(duì)拉莫三嗪的臨床療效證據(jù)不夠充分。本研究顯示，單用拉莫三嗪治療雙相障礙(主要是雙相障礙抑郁發(fā)作或雙相障礙混合發(fā)作)的療效大體與丙戊酸鈉[10,11,25]和碳酸鋰[14,17,18,21,23]相當(dāng)。聯(lián)合其他藥物應(yīng)用療效更優(yōu)[12,13,15,16,19,20,22]。周超然等[29]、黃華威等[30]的研究結(jié)果與本研究一致。

拉莫三嗪總體耐受性較好[31,32]，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、疲倦、皮疹、惡心，具有劑量依賴性的視物模糊/復(fù)視、眩暈、共濟(jì)失調(diào)[33,34]。拉莫三嗪一般不會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量增加等代謝不良反應(yīng)。其中，拉莫三嗪的皮疹反應(yīng)常常被醫(yī)生關(guān)注，可能是因?yàn)槔嚎赡軙?huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的、威脅生命的皮疹，如Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)，主要表現(xiàn)為累及皮膚及黏膜的水泡樣變。這類反應(yīng)其實(shí)與個(gè)體素質(zhì)有關(guān)，一般認(rèn)為是由個(gè)體對(duì)藥物的超敏反應(yīng)所致，發(fā)生率約為1/1 000[35]。事實(shí)上這一不良反應(yīng)常常被臨床醫(yī)生高估。拉莫三嗪所致的皮疹，一般為良性皮疹，如蕁麻疹、單純麻疹樣皮疹、多形性紅斑等。一般在加用抗過(guò)敏藥物或停用拉莫三嗪后很快得到緩解。本研究顯示，單用拉莫三嗪治療雙相障礙的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用丙戊酸鈉[10,25]，單用拉莫三嗪與單用碳酸鋰[17,18]，以及拉莫三嗪聯(lián)合其他一種藥物與單用其他一種藥物[13,15,19,20]治療雙相情感障礙的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，有限的證據(jù)表明，單用拉莫三嗪治療雙相障礙(主要是雙相障礙抑郁發(fā)作或雙相障礙混合發(fā)作)的療效大體與丙戊酸鈉和碳酸鋰相當(dāng)。聯(lián)合其他藥物應(yīng)用療效更優(yōu)。單用拉莫三嗪的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用丙戊酸鈉。聯(lián)合其他藥物應(yīng)用時(shí)，不良反應(yīng)未明顯增加。然而，由于納入的研究都是國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)告，質(zhì)量普遍不高，故以上結(jié)論僅作為臨床參考。