胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者心功能的影響

李晶晶，孫立娟

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春130033;2.成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 內(nèi)分泌科)

2型糖尿病(T2DM)是一組以胰島素相對(duì)或絕對(duì)分泌不足或作用缺陷為特點(diǎn)的疾病。作為其最常見(jiàn)的并發(fā)癥，冠心病等大血管病變是導(dǎo)致患者死亡的最主要原因，約占糖尿病患者死亡人數(shù)的 70% 以上，在成年人中發(fā)生心血管疾病(CVD)死亡事件的風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高出2倍以上[1]。因此，在血糖控制良好基礎(chǔ)上，改善心血管不良事件，降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率是我們亟待解決的問(wèn)題。而胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)作為降糖治療的新生力量，可通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮降糖減重、調(diào)脂降壓、保護(hù)血管內(nèi)皮、減輕炎癥和氧化應(yīng)激、改善心肌缺血和心功能及抑制心肌細(xì)胞凋亡等作用[2]。本文即探討GLP-1RA對(duì)T2DM合并冠心病患者心功能的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

收集我院2016年10月1日—2018年4月1日收治的T2DM合并冠心病患者48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；根據(jù)1979年WHO診斷冠心病的標(biāo)準(zhǔn)以及美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，選取心功能Ⅱ-Ⅲ級(jí)的患者；應(yīng)用胰島素及口服降糖藥物治療血糖控制欠佳者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病或其他特殊類(lèi)型糖尿?。患韧认傺?、腫瘤或嚴(yán)重肝腎功能不全病史；各種感染性疾?。粩U(kuò)張性及風(fēng)濕性心臟??；妊娠期、哺乳期婦女；應(yīng)用磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)和減肥藥及使用影響血壓、血脂或血糖等藥物。

1.2 研究方法

總療程為26周。記錄治療前后患者的體重、收縮壓(SBP)、空腹靜脈血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、餐后2小時(shí)血糖(PPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、HR、LVEF、NT-proBNP、CIMT、hs-CRP以及24小時(shí)(h)尿鈉；并計(jì)算體質(zhì)量數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)= (FINS× FPG)/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象生化指標(biāo)變化比較見(jiàn)表1。

2.2 研究對(duì)象其他監(jiān)測(cè)指標(biāo)變化比較見(jiàn)表2。

表1 研究對(duì)象生化指標(biāo)變化

表2 研究對(duì)象其他監(jiān)測(cè)指標(biāo)變化

3 討論

GLP-1RA可降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中等主要心血管事件[5]。而利拉魯肽是人工合成的長(zhǎng)效GLP-1RA[6]，與天然GLP-1具有97%的同源性。本研究應(yīng)用利拉魯肽治療后心率較前升高，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與竇房結(jié)中GLP-1受體激活，或者與血管擴(kuò)張和血壓下降介導(dǎo)的迷走神經(jīng)反射有關(guān)[7]。有研究指出GLP-1RA可調(diào)節(jié)hs-CRP、脂聯(lián)素、白介素-6、BNP以及CIMT等心血管風(fēng)險(xiǎn)生物標(biāo)記物，以此改善心臟功能。其中hs-CRP升高作為全身動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志，與冠心病及心血管死亡事件發(fā)生率關(guān)系密切。而CIMT作為預(yù)測(cè)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要指標(biāo)，可誘發(fā)并加重心血管不良風(fēng)險(xiǎn)。本試驗(yàn)應(yīng)用GLP-1RA治療后hs-CRP、CIMT較前下降，P<0.05，有差異性，提示其可抑制炎癥因子表達(dá)，降低心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

GLP-1RA對(duì)改善心臟收縮功能和心力衰竭有重要的作用，可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1)抑制炎性因子的表達(dá)，減少炎癥反應(yīng)并抗氧化應(yīng)激，減輕冠脈血管內(nèi)皮炎性及超氧化性損傷；(2)與冠脈內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞上GLP-1受體結(jié)合，直接舒張冠脈血管，增加冠狀動(dòng)脈血流量；(3)上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)-1/ GLUT-4的水平，激活環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶 A(PKA)通路，增加心肌細(xì)胞葡萄糖攝取率，促進(jìn)細(xì)胞能量代謝并提高心肌收縮力，而且不依賴(lài)于冠狀動(dòng)脈血流量的改變[8]；(4)通過(guò) GLP-1R依賴(lài)及非依賴(lài)途徑提高心肌細(xì)胞存活率，抑制心臟重構(gòu)和心肌凋亡[9]。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示GLP-1RA治療后LVEF較前升高，提示其通過(guò)提高左心室射血分?jǐn)?shù)以改善心臟收縮功能。BUGLIONI等人研究提示GLP-1RA可通過(guò)促進(jìn)心房腦鈉肽的分泌，增加尿鈉的排泄使血壓下降，進(jìn)而減輕心臟負(fù)荷、改善心功能[10]。本研究治療后NT-proBNP、24 h尿鈉較前無(wú)顯著變化，考慮除了研究樣本量少、研究周期短的原因外，還可能與以下因素有關(guān)：第一，部分入選患者于實(shí)驗(yàn)前應(yīng)用利尿劑降壓治療，可能會(huì)影響利拉魯肽對(duì)腦鈉肽分泌以及尿鈉的排泄。第二，沒(méi)有測(cè)量飲食中鈉攝入量變化，當(dāng)應(yīng)用GLP-1RA治療后體重逐漸下降，患者食用鈉鹽量可能發(fā)生變化。因血漿中BNP水平和尿鈉指標(biāo)對(duì)膳食鈉攝入量變化很敏感，這也是本實(shí)驗(yàn)研究的一個(gè)不足之處。總之，仍需要進(jìn)行大量前瞻性試驗(yàn)去評(píng)估上述指標(biāo)是否可以轉(zhuǎn)化為T(mén)2DM合并冠心病患者心功能的改善。

綜合以上，GLP-1受體激動(dòng)劑應(yīng)用于2型糖尿病合并冠心病的患者，除能降糖減重、調(diào)脂降壓、改善胰島素抵抗外，尚可通過(guò)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)生物因子、抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、提高左心室射血分?jǐn)?shù)等多重途徑改善心功能。