上消化道固有肌層腫瘤特點(diǎn)及內(nèi)鏡下治療分析

馬海蓉,韓孟營,高云云,王玉麗,李長鋒

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)鏡中心,吉林 長春130033)

上消化道固有肌層腫瘤是泛指起源于黏膜下固有肌層的腫瘤,以間質(zhì)瘤(GIST)、平滑肌瘤多見[1],術(shù)前檢查難以準(zhǔn)確診斷。由于間質(zhì)瘤具有潛在惡性可能,且無論腫瘤大小均具有一定的危險性[2,3],因此臨床上如何診斷間質(zhì)瘤及治療方法顯得尤為重要。本研究回顧性分析2016年2月到2019年7月中日聯(lián)誼醫(yī)院101例上消化道固有肌層腫瘤以內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)為基礎(chǔ)的內(nèi)鏡下切除治療,探討不同部位上消化道固有肌層腫瘤的病理類型及治療方案的選擇,現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2016年2月到2019年6月中日聯(lián)誼醫(yī)院共101例患有上消化道固有肌層腫瘤的病例,經(jīng)過胃鏡及超聲內(nèi)鏡和(或)腹部電子計算機(jī)X線斷層檢查后確定腫瘤起源于上消化道固有肌層且其直徑小于4 cm,并無惡性腫瘤的高危特征。57例上消化道固有肌層病變采用ESE術(shù)式,其中4例食管、4例賁門固有肌病變以腔內(nèi)突出為主,49例胃固有肌病變呈腔內(nèi)生長或混合生長；24例向腔外生長的胃固有肌病變采用EFTR術(shù)式；20例混合生長、腔內(nèi)生長的食管、賁門固有肌病變采用STER術(shù) 。內(nèi)鏡治療前每位病人均己進(jìn)行常規(guī)血液檢查,凝血功能、肝功、腎功檢查以及心電圖等檢查,與患者及其家屬進(jìn)行術(shù)前談話并告知內(nèi)鏡治療相關(guān)風(fēng)險及追加外科手術(shù)的可能,待患者及其家屬簽字同意行內(nèi)鏡治療。

1.2 方法

1.2.1器械電子胃鏡(Olympus GIF—Q260J、GIF—H260、GIF—H290),內(nèi)鏡主機(jī)(Olympus EU—MEl、 EU—M2000、CV-260、CV-290),超聲微探頭(Olympus UM—DPl2-25R、UM—DP20-25R),超聲內(nèi)鏡(Olympus GF—UM2000、GF—UE260),透明帽(Olympus D一201—11802),IT刀(Olympus KD—611L),Dual刀(dual knife,KD—650L),HOOK刀(Olympus KD—620RL),一次性內(nèi)鏡注射針(VDK-IN-23-230-2304-A),熱活檢鉗(FD一410LR,Olympus),和諧夾(HXD-26-19),安杰思一次性止血夾(AG-51044-1950-135-16),圈套器(JHY-SD-18-230-25-B1)以及氬離子凝固裝置(ERBE APC2),CO2氣泵(Olympus GSCR4500)等。

1.2.2手術(shù)方法 內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)(ESE)：用圈套器切除表面黏膜；使用IT刀切開黏膜下層,當(dāng)腫瘤暴露后,繼續(xù)沿腫瘤邊緣切割,直至完整剝離整個瘤體；電凝創(chuàng)口表面的小血管,采用鈦夾夾閉創(chuàng)面。內(nèi)鏡全層切除術(shù)(EFTR)：使用氬離子電凝術(shù)標(biāo)記腫瘤邊緣,將2-3 ml亞甲藍(lán)、1 ml腎上腺素及100 ml生理鹽水混合后,注入標(biāo)記處外側(cè)部,沿腫瘤邊緣使用Dual刀行黏膜及黏膜下預(yù)切開,將腫瘤暴露；吸盡胃內(nèi)液體后,使用Dual刀或IT刀將腫瘤完整切除,造成“人工”穿孔；可使用鈦夾由邊緣至中心關(guān)閉創(chuàng)面,若創(chuàng)面缺損太大無法用鈦夾直接關(guān)閉,可將創(chuàng)面胃壁與尼龍圈用鈦夾固定,后使用尼龍圈閉合創(chuàng)面。即“荷包縫合”；或采用負(fù)壓吸引將大網(wǎng)膜吸至胃腔內(nèi),再使用鈦夾修補(bǔ)缺損。內(nèi)鏡經(jīng)黏膜下隧道腫瘤切除術(shù)(STER)：距腫瘤口側(cè)2-3 cm處使用Dual刀切開一縱行切口,建立隧道開口；使用Dual刀建立黏膜下隧道并完整暴露瘤體；切開瘤體表面固有肌層,使用IT刀分離瘤體與周邊組織；利用圈套器取出瘤體,使用電凝器或活檢鉗處理出血部位；使用鈦夾由遠(yuǎn)及近關(guān)閉隧道口。

1.2.3術(shù)后處理 一般術(shù)后禁食1-3天,觀察患者有無腹痛、反酸、嘔血、黑便、胸痛、胸悶、咳嗽、發(fā)熱、皮下氣腫等,同時予抑酸、補(bǔ)液、營養(yǎng)支持等治療,術(shù)后1-2 周漸過渡到正常飲食。對于病變較大或者位于固有肌層深層等穿孔風(fēng)險高或術(shù)中已提示可能穿孔的患者給予留置胃腸減壓管。

1.2.4術(shù)后病理學(xué)評價 術(shù)后標(biāo)本用4%甲醛液固定標(biāo)本送病理檢查,同時作S100蛋白、結(jié)蛋白(desmin)、平滑肌動蛋白(SMA)、CD117和CD34 等免疫組織化學(xué)染色。間質(zhì)瘤根據(jù)腫瘤的大小和核分裂相,采用2002年Fletcher等報道的NIH(美國國立衛(wèi)生院)會議的分類原則,將間質(zhì)瘤的惡性程度分為極低危、低危、中危、高危4個等級，極低危險度：腫瘤直徑≤2 cm,核分裂相<5/50 HPF；低危險度：2 cm<腫瘤直徑<5 cm,核分裂相<5/50 HPF；中危險度：腫瘤直徑<5 cm,5/50 HPF<核分裂相<10/50 HPF；或5 cm<腫瘤直徑<10 cm,核分裂相<5/50 HPF；高危險度：腫瘤直徑>10 cm,任何核分裂相或核分裂相>10/50 HPF,任何大小的腫瘤。

1.2.5術(shù)后隨訪 術(shù)后3月、6月、12個月進(jìn)行三次內(nèi)鏡隨訪,觀察創(chuàng)面愈合情況,一般口服質(zhì)子泵抑制劑4周,ESD 所造成的潰瘍創(chuàng)面基本都能愈合。以后GIST患者每隔6月內(nèi)鏡隨訪,平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤患者每隔12月內(nèi)鏡隨訪1次,隨訪截止2019年9月,隨訪期3個月-43個月。隨訪方式包括調(diào)取超聲內(nèi)鏡及普通內(nèi)鏡檢查記錄和電話隨訪。隨訪內(nèi)容包括黏膜下腫瘤是否完全切除,有無選擇其他治療,病灶有無復(fù)發(fā)或殘留,創(chuàng)面愈合情況等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPS224.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù),計量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布的變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較行方差分析(One-Way ANOVA),事后采用SNK-q檢驗(yàn)方法兩兩比較；非正態(tài)分布的變量以中位數(shù)(最小值-最大值)表示,組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis檢測,事后采用Bonferroni法兩兩比較;計數(shù)資料用例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示,組間比較行卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn),相關(guān)系數(shù)檢測其關(guān)聯(lián),P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況

本研究病例共101處病變除了一例ESE病例術(shù)中發(fā)現(xiàn)病變與漿膜粘連緊密,向腔外生長,未完全切盡,追加外科手術(shù)完全切除,術(shù)后病理診斷為間質(zhì)瘤,低危惡性；其余100例均順利成功切除,成 功 率99.0%(100/101) 。ESE組中52例腫瘤一次性完整切除,一次性完整切除率91.2%；EFR組24例一次性完整切除,完整切除率為100.0%。STER組19例一次性完整切除,一次性完整切除率為95.0%。一次性完整切除率 、切除后殘余率 、治療后住院時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。ESE組分片切除2例病變因形狀不規(guī)則,位于胃底,病理診斷為平滑肌瘤,3例位于賁門下區(qū)胃底大彎側(cè),內(nèi)鏡難以接近病變,操作困難,分次圈套切除術(shù)后病理診斷為間質(zhì)瘤,極低危險度。STER組分片切除的1例病變形狀均不規(guī)則,術(shù)后病理診斷為平滑肌瘤。 STER組的切除病變時間50.0(41.0-73.0) min,長于ESE組37(8-96)min、EFTR組36.5(14-60)min,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P分別為0.010、0.001)。但是鈦夾縫合創(chuàng)面的時間,STER組5(2-15)min,短于ESE組8(3-35)min、EFTR組10(4-26)min,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P分別為0.023、0.016),這與田麗雪[4]等研究一致。STER組腫瘤大小20.0(10.0-35.0)mm及EFTR組18.0(8.0-40.0)mm比ESE11.0(8.0-35.0)mm,腫瘤直徑大,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 三組手術(shù)情況

2.2 并發(fā)癥及處理

共有57例患者接受 ESE 治療,其中 0 例出現(xiàn)穿孔；24 例接受 EFTR 治療,均有“人工”穿孔,通過鈦夾、尼龍圈完全修補(bǔ)；20例 接受 STER 治療,未出現(xiàn)穿孔并發(fā)癥； ESE中一例術(shù)中與漿膜粘連緊密,向腔外生長,未完全切盡,追加外科手術(shù)完全切除。本研究中均有少量出血,出血量10-400 ml(平均出血量50 ml),使用冰腎上腺素+生理鹽水沖洗以及電凝器、熱活檢電凝止血、鈦夾夾閉成功止血；術(shù)后無遲發(fā)出血,無1例輸血治療。所有患者術(shù)中均未出現(xiàn)難以控制出血及術(shù)后遲發(fā)性出血；ESE組4例出現(xiàn)體溫升高,6例患者出現(xiàn)腹痛,1例患者術(shù)后第一天惡心、嘔吐大汗；EFR組2例出現(xiàn)氣腹,3例出現(xiàn)體溫升高,5例患者出現(xiàn)腹痛,其中1例伴腹脹,1例伴惡心、嘔吐；STER組5例患者出現(xiàn)腹痛,其中1例伴反酸燒心,5例患者出現(xiàn)咳嗽、體溫升高,3例出現(xiàn)皮下氣腫,患者經(jīng)內(nèi)科保守治療后癥狀消失。

2.3 術(shù)后病理診斷及隨訪

101例上消化道固有肌腫瘤中平滑肌瘤53例,間質(zhì)瘤45例,神經(jīng)鞘瘤3例。45例GISTs患者,腫瘤中位大小約15(8-40)mm,44例核分裂相均<5/50HPF,均為極低/低危險度,1例核分裂相為7-8/50HPF,為中危險度,給予伊馬替尼(0.4 g/次/天,用餐時口服)靶向治療1年。平滑肌瘤、間質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤在位置、年齡、生長方式、超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)存在差異,且具有統(tǒng)計學(xué)意義(見表2),在性別、腫瘤大小無統(tǒng)計學(xué)意義。平滑肌瘤在食管、胃,分布差異不大,但間質(zhì)瘤以胃底多見,神經(jīng)鞘瘤多見于胃,三者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。間質(zhì)瘤發(fā)病年齡(57.7±8.13)歲明顯高于平滑肌瘤(51.3±10.4)歲及神經(jīng)鞘瘤(52.0±15.7)歲,三者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F值為31.825,P<0.05)。所有患者術(shù)后均進(jìn)行隨訪,術(shù)后3月創(chuàng)面基本愈合,內(nèi)鏡下可見白色瘢痕形成。101例術(shù)后接受了3-44個月的隨訪,患者創(chuàng)面愈合良好,無腹痛、反酸、 燒心、噯氣、腹脹等癥狀,營養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量良好,無局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例。

表2 病理分布特征

3 討論

消化道黏膜下腫瘤(SMT)是泛指來源于消化道黏膜層以下的各種消化道腫瘤,主要包括平滑肌瘤、間質(zhì)瘤、脂肪瘤和神經(jīng)源性腫瘤等[5],以良性多見,但間質(zhì)瘤具有潛在惡性。SMT 是消化系統(tǒng)最常見的腫瘤之一,多在普通內(nèi)鏡檢查時被偶然發(fā)現(xiàn),表現(xiàn)為向腔內(nèi)突出的隆起,表面黏膜完整,病變性質(zhì)在普通內(nèi)鏡難以診斷明確。超聲內(nèi)鏡檢查EUS 可以觀察SMTs 的起源層次、大小、邊界、內(nèi)部回聲、血流、與周圍毗鄰臟器的關(guān)系,從而判斷病變性質(zhì)。GIST大約65%發(fā)生在胃中[6],多起源于固有肌層,且與平滑肌瘤、類癌、神經(jīng)鞘瘤、淋巴管瘤等均可以在EUS下多表現(xiàn)為固有肌層的低或中低回聲,容易被誤診[7]。有文獻(xiàn)報道[8]EUS對食管固有肌層來源、胃固有肌層來源病變的診斷準(zhǔn)確率分別為83.3%(5/6)、89.4%(59/66),術(shù)前評估有局限性,因此尋找病變性質(zhì)與其他因素的關(guān)聯(lián)受到廣泛的關(guān)注。

本次研究發(fā)現(xiàn)上消化道固有肌病變性質(zhì)與發(fā)生部位、年齡相關(guān),而與性別、病變大小無關(guān)。本組研究中食管、賁門固有肌層病變以平滑肌瘤最為常見,約占食管固有肌層腫瘤的 92.9%(26/28),多發(fā)生在食管中下段。胃固有肌層病變性質(zhì)復(fù)雜,平滑肌瘤、間質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤均可見,但以間質(zhì)瘤多見,約占58.9%(43/74)。 本研究中50歲以下患者以平滑肌瘤多見,73.5%(25/34);51-60歲的患者平滑肌瘤、間質(zhì)瘤分布差異不大,各占50%(20/40);60歲以上的患者以間質(zhì)瘤較為多見,占66.7%(18/27)。平滑肌瘤內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為扁平或類圓形隆起少數(shù)呈長條形或不規(guī)則隆起,表面黏膜光滑,電凝器觸碰時可在黏膜下滑動,EUS表現(xiàn)為低回聲、中低回聲,邊界清晰,本組研究中內(nèi)部回聲大部分均勻(42/53),以腔內(nèi)突出為主(39/53)。間質(zhì)瘤內(nèi)鏡下表現(xiàn)為類圓形腫物,表面黏膜光滑,部分病灶大者表面可有糜爛或潰瘍形成,可伴出血,有潛在惡變傾向,超聲內(nèi)鏡檢查病灶可呈低回聲、中-低回聲、中-高回聲,Shah P等[9]認(rèn)為EUS提示有囊性空腔或強(qiáng)回聲灶、回聲不均勻、腔外邊界不規(guī)則等提示惡性特點(diǎn),本組研究中間質(zhì)瘤以低回聲(25/45)多見,邊界清晰,回聲多不均勻(26/45),有7例病例內(nèi)可見高回聲鈣化影。神經(jīng)鞘瘤常于EUS下表現(xiàn)為起源于固有肌層的類圓形中-低回聲病變,回聲不均勻,邊界清楚,鈣化、囊性液化改變在胃神經(jīng)鞘瘤中較少見,病變周圍可存在光暈現(xiàn)象,與GIST表現(xiàn)相似,特異性小,EUS下常難以區(qū)分[10,11]。本研究中神經(jīng)鞘瘤均發(fā)生于胃,男性更多見,平均年齡52歲,病變體積較小,約在10-15 mm,表現(xiàn)為向腔內(nèi)外突出混合生長,免疫組化S-100均為陽性,CD34、Dog-1有2例表現(xiàn)為陽性,CD117、SMA和Desmin均為陰性,Ki67陽性,但均<5%,與閻凱[12]等報道的18例胃神經(jīng)鞘瘤免疫組化結(jié)果在DOG-1表達(dá)上存在差異,仍需更多樣本研究兩者之間關(guān)聯(lián)。 因此對于食管、賁門固有肌層病變,年齡偏小(50歲以下)的病變,可建議患者定期隨訪,若患者心理負(fù)擔(dān)重、或有臨床癥狀影響生活,可內(nèi)鏡下切除。胃固有肌層病變間質(zhì)瘤與平滑肌瘤、神經(jīng)鞘瘤等鑒別困難,對于年齡偏長,病變較大,尤其EUS回聲不均勻,腔外邊界不規(guī)則,建議患者手術(shù)或內(nèi)鏡下治療。

患者治療方式選擇與腫瘤大小、生長方式、與周圍臟器關(guān)系相關(guān)。內(nèi)鏡下治療和外科手術(shù)相比具有住院時間短,住院費(fèi)用低,創(chuàng)傷小,能夠保留賁門、幽門功能,患者預(yù)后生活質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)[13],成為黏膜下腫瘤治療的首選[14]。2018 版中國消化道黏膜下腫瘤內(nèi)鏡診治專家共識[15]建議：食管固有肌層病變,病變大小在5 cm以內(nèi),選擇STER術(shù)較為合適；若病變大于5 cm,選擇ESE、EFTR、或者內(nèi)鏡與腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)方式；胃固有肌層病變,選擇ESE、EFTR、或者內(nèi)鏡與腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)方式。有報道稱[16],對于直徑>5 cm的腫瘤,采用ESD治療的穿孔率高達(dá)19%。筆者認(rèn)為大于4 cm的上消化道固有肌層病變由于瘤體過大,難以保證瘤體表面完整性,且取出困難,建議采用腹腔鏡、腹腔鏡聯(lián)合胃鏡治療,病變大小在4 cm以內(nèi),內(nèi)鏡下治療為益[17，18]。令狐恩強(qiáng)等[19，20]認(rèn)為食管、賁門固有肌層病變大小小于3.5 cm病變,首選STER術(shù)；若位于固有肌淺層且向腔內(nèi)突出或混合生長但以向腔內(nèi)突出為主,可選用ESE術(shù)。胃固有肌層病變大小在4 cm以內(nèi),位于固有肌層淺層且向腔內(nèi)生長,可選用ESE術(shù)；位置較深、與漿膜層緊密粘連及向腔外生長的病變,則可采用EFTR術(shù)[21]。本研究中食管14例次,4例腔內(nèi)生長采用ESE、10例呈腔內(nèi)外混合生長采用STER,術(shù)后病理平滑肌瘤14例；賁門14例次,4例采用腔內(nèi)生長ESE、10例呈腔內(nèi)外混合生長采用STER,術(shù)后病理平滑肌瘤12例,間質(zhì)瘤占2例；胃73例次,49例呈腔內(nèi)生長、混合生長采用ESE、24例呈腔外生長采用EFTR,術(shù)后病理平滑肌瘤27例,間質(zhì)瘤43例,神經(jīng)鞘瘤3例。除1例ESE術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤位置深,與漿膜層分界不清,術(shù)中發(fā)現(xiàn)無法完整切除病變,轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療其余均成功切除。

穿孔與出血是內(nèi)鏡治療中常見的并發(fā)癥。鈦夾、鈦夾聯(lián)合尼龍圈夾閉創(chuàng)面是治療穿孔最直接、最有效的方法。屠惠明[22]研究表明0.5 cm穿孔內(nèi)鏡閉合術(shù)組耗時16.8±7.6 min,比腹腔鏡修補(bǔ)術(shù)組(51.2±10.3 min)閉合穿孔時間短,且費(fèi)用低；0.5 cm以上穿孔兩組耗時差異不大。本研究中EFTR術(shù)中穿孔,小于2 cm的采用國產(chǎn)鈦夾夾閉；2 cm以上穿孔先用大張口止血夾(跨距16 mm,爪角135°)縮小穿孔,后再聯(lián)合鈦夾閉合穿孔,穿孔面過大采用荷包縫合法。本研究中共有24例患者采用EFTR治療,全部出現(xiàn)“人工”穿孔,均采用鈦夾及尼龍圈關(guān)閉穿孔,術(shù)后2例出現(xiàn)氣腹,3例出現(xiàn)體溫升高,5例患者出現(xiàn)腹痛,其中一例伴腹脹,1例伴惡心、嘔吐,嘔出物帶少量血絲,經(jīng)內(nèi)科治療后好轉(zhuǎn)；均未發(fā)生腹膜炎。術(shù)中出血將會嚴(yán)重影響鏡下視野,視野模糊難以辨認(rèn)解剖層面,增加操作難度,若盲目止血則極易導(dǎo)致穿孔。術(shù)中反復(fù)、充分黏膜下注射美蘭生理鹽水,形成黏膜下保護(hù)性水墊,形成良好視野,暴露滋養(yǎng)血管,預(yù)先電凝滋養(yǎng)血管,避免術(shù)中出血,便于手術(shù)操作。本研究中均有少量出血,出血量10-400(平均出血量50)ml,內(nèi)鏡成功下止血,未發(fā)生無法控制的大出血轉(zhuǎn)入外科手術(shù)。

STER技術(shù)治療可發(fā)生皮下氣腫、氣腹以及氣胸等相關(guān)氣體并發(fā)癥、相關(guān)瘺管的滲漏及感染[23]。CO2氣泵的采用使氣體相關(guān)并發(fā)癥可在術(shù)后迅速得到控制[24]。本研究中STER術(shù)中使用CO2氣泵,術(shù)后3例患者出現(xiàn)皮下氣腫,經(jīng)對癥保守治療后,術(shù)后2-3天消失,患者術(shù)后隨訪無復(fù)發(fā)及殘留病例。

綜上所述,食管、賁門固有肌層病變,以良性腫瘤平滑肌瘤多見,可定期隨訪,若病變引起進(jìn)食困難、或患者心理負(fù)擔(dān)重[25],可選擇切除；胃固有肌層病變病理類型復(fù)雜,尤其EUS提示回聲不均等建議切除。4 cm以下上消化道固有肌病變,內(nèi)鏡可完全切除,無復(fù)發(fā),并發(fā)癥發(fā)生較少,治療安全有效。食管、賁門固有肌層3.5 cm以下病變,首選STER術(shù)；位于固有肌淺層且向腔內(nèi)突出的患者,可選用ESE；胃固有肌層病變位于固有肌層淺層且向腔內(nèi)生長,可選用ESE術(shù)；位置較深、與漿膜層緊密粘連及向腔外生長的病變,則可采用EFTR術(shù)。