復方腦肽節(jié)苷脂注射液對急性腦梗死的臨床療效及對患者Lp-PLA2 hs-CRP NSE水平的影響

李興明， 劉娟娟， 陳俊斌， 劉建祥， 焦臣澤

(汕頭大學醫(yī)學院附屬粵北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 廣東 汕頭 512026)

急性腦梗死約占全部腦卒中的70%～80%，目前國內(nèi)外推薦最有效的治療方法是早期閉塞血管再通，但由于大部分患者對此認識有限，溶栓或者介入治療時間窗內(nèi)接受治療的患者比例約為2.6%，因此早期積極有效的保護神經(jīng)及阻斷神經(jīng)損傷顯得尤為重要[1]。急性腦梗死可由多個病理環(huán)節(jié)參與，動脈粥樣硬化斑塊易損性是缺血性腦卒中的病理過程之一，近年來的研究表明炎癥在動脈粥樣硬化中起著重要作用，炎癥標志物揭示了卒中的亞臨床變[2]。研究表明，血清脂蛋白相關磷脂酶A2(LP-PLA2)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)可直接參與動脈粥樣硬化形成以及腦組織神經(jīng)元水腫、變性、壞死的多個環(huán)節(jié)，為判定急性腦梗死嚴重程度及判斷預后的靈敏指標[3]。復方腦肽節(jié)苷脂注射液(CPCGI)為一種治療急性腦梗死的新型藥物，對于急性腦梗死神經(jīng)保護及抗炎方面具有重要作用[4]。本文旨在探討復方腦肽節(jié)苷脂注射液治療急性腦梗死早期(48h內(nèi))的臨床療效及對血清Lp-PLA2、hs-CRP、NSE水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2017年1月至2018年6月期間，在我院住院治療的急性腦梗死患者160例，隨機分為對照組和治療組，各80例。對照組男49例，女31例，年齡45～79歲，平均(65.03±8.12)歲；治療組男43例，女37例，年齡48～78歲，平均(66.30±7.35)歲。納入標準：按《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準，診斷為急性腦梗死患者，發(fā)病48h以內(nèi)，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of HealthStroke Scale， NIHSS)為5～25分，年齡≥18歲的男性或女性患者。排除標準：發(fā)病8h內(nèi)行靜脈溶栓或血管內(nèi)治療，嚴重的心、肺、肝、腎全身性疾病(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)>2倍正常值上限，肌酐>1.5倍正常值上限，急性發(fā)作哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)或心功能IV級)，出血或有出血傾向，孕婦、哺乳期婦女，肢體功能障礙、精神障礙、認知功能障礙，復方腦肽節(jié)苷脂注射液過敏或禁忌，在三個月內(nèi)參加另一臨床試驗的患者。記錄兩組患者基線資料(既往史、卒中類型)及實驗室指標，包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血肌酐(Scr)。這項研究已得到我院倫理委員會的批準，所有患者均簽署知情同意書。

1．2治療方法:所有入組患者入院后根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》予以抗血小板、調(diào)脂、控制血壓、血糖等基礎治療，治療組在此基礎上加用復方腦肽節(jié)苷脂注射液(國藥準字H22026472吉林步長公司 規(guī)格2mL/支)12mL+0.9%氯化鈉注射液或5%葡糖糖注射液250mL中，緩慢滴注(2mL/分)，每日1次，14d為一療程。治療期間如病情加重或?qū)λ褂盟幬锏母狈磻獰o法耐受者則中斷治療。

1．3觀察指標:檢測治療前后空腹抽血檢測血清Lp-PLA2、、hs-CRP、NSE。Lp-PLA2采用連續(xù)監(jiān)測法(速率法)，hs-CRP采用免疫熒光干式定量法測定法，NSE采用電化學發(fā)光法。依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of HealthStroke Scale， NIHSS)分別對治療前后及隨訪3個月患者進行神經(jīng)功能評分(包括意識水平，意識水平提問及指令，凝視，視野面癱，上下肢運動、肢體共濟失調(diào)等共11項，總分0～42 分)，評分越高，表示神經(jīng)功能缺損越嚴重。依據(jù)日常生活能力量表(ADL)選用Barthel指數(shù)(BI)記分法分別對治療前后及隨訪3個月患者進行日常生活活動能力評分，滿分100分，分數(shù)越高，說明生活自理能力越強，以及治療前后肝腎功能指標檢測(包括ALT、AST及Scr)及皮疹、惡性和嘔吐等不良反應。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床基線資料比較:兩組患者的年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、心臟病、高血脂、卒中病史及梗死類型、實驗室指標(ALT、AST、Scr)等相比，差異均無統(tǒng)計學差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料對比

2.2兩組患者治療前后Lp-PLA2、hs-CRP和NSE水平比較:兩組患者治療前Lp-PLA2，hs-CRP和NSE水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，上述指標均有顯著下降(P<0.05)；且治療組患者的Lp-PLA2、hs-CRP和NSE水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后Lp-PLA2 hs-CRP NSE的比較

表3 兩組患者治療前后和用藥3個月后NIHSS、ADL評分的比較分)

2.3兩組患者治療前后及隨訪3個月后NIHSS和ADL評分比較:兩組患者治療前NIHSS和ADL評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，NIHSS評分顯著下降，而ADL評分顯著上升(P<0.05)。治療后及隨訪3月后，治療組NIHSS水平顯著低于對照組，ADL水平顯著高于對照組(P<0.05),詳見表3。

2.4不良反應發(fā)生情況:治療后，治療組出現(xiàn)肝功能異常3例，對照組出現(xiàn)肝功能異常2例，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.207, P=0.650)，治療組出現(xiàn)腎功能異常2例，對照組出現(xiàn)腎功能異常4例，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.693, P=0.405)，兩組患者均無皮疹、惡性嘔吐等情況的發(fā)生。

3 討 論

復方腦肽節(jié)苷脂注射液是治療急性腦梗死的神經(jīng)保護劑，研究表明復方腦肽節(jié)苷脂注射液能夠促進缺血腦組織的新陳代謝，其可參與神經(jīng)細胞的生長、分化和再生，具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗炎作用[5]，但其確切的抗炎作用機制仍不清楚。因此，本研究旨在探討復方腦肽節(jié)苷脂注射液對急性腦梗死患者的療效及其炎癥反應的影響，為復方腦肽節(jié)苷脂注射液改善炎性介質(zhì)的作用機制的深入研究提供了依據(jù)。

急性腦梗死的治療目標是盡早恢復閉塞血管的血流，促進腦梗死區(qū)側(cè)枝血管開放，進而恢復腦組織的血流，改善腦組織營養(yǎng)代謝和恢復神經(jīng)細胞功能，因而保護受損神經(jīng)細胞、減少進一步損傷變得尤為重要，急性腦梗死缺血部位腦組織早期損傷的致病機制為腦細胞內(nèi)外酸中毒及誘導形成自由基和脂質(zhì)過氧化物生成，導致線粒體電子呼吸鏈損害，使得ATP合成障礙，由于細胞離子失衡，大量Na+、C1-、Ca2+內(nèi)流，導致細胞酸中毒加劇，進而出現(xiàn)細胞水腫及興奮性氨基酸釋放，并激活NO合成酶產(chǎn)生大量NO，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，并激發(fā)炎癥反應導致微循環(huán)障礙，最終導致腦組織壞死、神經(jīng)細胞死亡[6]。血小板活化因子Lp-PLA2是巨噬細胞合成并分泌的一種炎癥反應物，Lp-PLA2在炎癥級聯(lián)反應中可以形成不穩(wěn)定斑塊，阻塞動脈血管誘發(fā)腦梗死。血清CRP是一種肝臟產(chǎn)生的急性期反應蛋白，其作為炎性因子，一方面可通過血液補體系統(tǒng)激活泡沫細胞，促進血栓形成，另一方面還可誘發(fā)血管內(nèi)膜增厚和斑塊破裂[7]。NSE是一種神經(jīng)內(nèi)分泌型的可溶性蛋白酶，受損的腦組織可釋放NSE，是腦損傷和壞死的特異性指標，通過檢測外周血清NSE水平可判斷病情嚴重程度，且與預后密切相關。

復方腦肽節(jié)苷脂注射液是一復方制劑，其主要成分為多肽、多種神經(jīng)節(jié)苷脂、次黃嘌呤等，其中次黃嘌呤能夠改善腦細胞的物質(zhì)與能量代謝，對受損的腦細胞起修復功能。神經(jīng)節(jié)苷脂可參與細胞的識別、粘著、生長、分化以及細胞信息傳遞等過程，并且具有參與神經(jīng)組織的分化、再生、修復作用，能加速損傷的神經(jīng)組織的再生修復，促進神經(jīng)支配功能恢復，減低興奮性氨基酸的釋放，研究發(fā)現(xiàn)其作用機制可能是通過激活線粒體自噬功能發(fā)揮的[8]。大量研究證實急性腦梗死患者的血清Lp-PLA2、hs-CRP、NSE多高于正常水平，與腦梗死嚴重程度及預后有關[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后Lp-PLA2、hs-CRP、NSE均明顯下降，但治療組明顯低于對照組，提示復方腦肽節(jié)苷脂注射液作用機制可能是降低血清Lp-PLA2、hs-CRP、NSE水平，從而起到保護腦細胞作用。

本研究表明急性腦梗死患者即使不在溶栓或者介入治療時間窗內(nèi)，早期予以復方腦肽節(jié)苷脂注射液治療，能夠有效改善神經(jīng)功能缺損癥狀，改善患者生活質(zhì)，且能顯著降低血清中Lp-PLA2、hs-CRP、NSE炎性因子水平，保護缺血的腦細胞，可作為預防急性腦梗死的潛在靶點，且無肝腎損害及其它不良反應，臨床應用安全，值得臨床應用及推廣。