左甲狀腺素片及生長激素治療特發(fā)性矮小兒童療效及對(duì)血清IGF-1和IGFBP-3水平影響

馬 勇， 王繼鋒， 張 微

(安徽省第二人民醫(yī)院兒科， 安徽 合肥 230011)

特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature，ISS)是指身高低于正常同齡、同性別、同種族人群2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差SD以上的一種疾病，該病是造成兒童矮小的主要原因之一，ISS發(fā)病原因不明，臨床上ISS患兒無生長激素缺乏及其他病理性變化[1]。ISS發(fā)病率雖然不高，但發(fā)病時(shí)若不進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)，會(huì)導(dǎo)致患兒成年最終身高處于第3百分位之下，不僅對(duì)兒童正常生長發(fā)育產(chǎn)生影響，也會(huì)造成極大的心理負(fù)擔(dān)[2]。2003年，美國食品與藥品管理監(jiān)督總局首次批準(zhǔn)重組人生長激素可用于ISS疾病的臨床治療，使得該藥物在相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)得到廣泛應(yīng)用，并取得了一定的療效，但同時(shí)也暴露了許多安全問題，如增加了糖代謝失調(diào)、甲狀腺功能低下、心血管改變等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此，如何優(yōu)化ISS治療方式迫在眉睫[3]。左甲狀腺素片是一種甲狀腺激素補(bǔ)充劑，對(duì)矮小癥有一定的治療作用，甲狀腺激素類藥物聯(lián)合生長激素能夠很好的解決甲狀腺功能低下問題的同時(shí)，發(fā)揮刺激生長的作用，但兩藥聯(lián)用在特發(fā)性矮小癥兒童的治療效果還鮮有報(bào)道。故本研究針對(duì)ISS兒童采用左甲狀腺素片聯(lián)合生長激素治療，觀察療效，并探索其對(duì)血清IGF-1和IGFBP-3水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2014年6月至2018年7月于我院治療的特發(fā)性矮小兒童110例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選患兒身高均低于同年齡、性別的正常群體至少2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；入院常規(guī)檢查無全身性、血液性、分泌性及染色體異常疾??；治療前患兒每年身高增長<4cm；患兒年齡在4～16歲；患兒精神正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒對(duì)所試藥物過敏；患兒存在嚴(yán)重肝腎功能障礙；患兒合并其他嚴(yán)重疾病。將這110例患兒按入院順序奇偶性分為觀察組(奇數(shù)組)與對(duì)照組(偶數(shù)組)，每組55例，觀察組與對(duì)照組在性別、年齡、骨齡、身高落后及骨齡落后資料差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2治療方法：咨詢兩組患兒的出生史、生長發(fā)育史及飲食營養(yǎng)狀況，給予所有患兒營養(yǎng)支持，并囑咐其適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予重組人生長激素注射液(商品名：賽增；長春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司；國藥準(zhǔn)字S20070017，規(guī)格：30IU/支)，青春期前患兒，0.12～0.15IU/(kg·d)，每晚一次皮下注射；青春期患兒，0.15～0.17IU/(kg·d)，每晚一次皮下注射。觀察組給予左甲狀腺素片與生長激素聯(lián)合治療方案，其中，重組人生長激素用法用量同對(duì)照組，左甲狀腺素片(商品名：優(yōu)甲樂；Merck KGaA；注冊(cè)證號(hào)H20140051，規(guī)格：50g×100片)采用溫水口服，根據(jù)說明書及患者病情臨床檢查給予相應(yīng)劑量，1次/d。兩組患兒均進(jìn)行12個(gè)月的治療，并于治療后3、6、12個(gè)月進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)。

1.3觀察指標(biāo)：①生長效應(yīng)：分別于治療前及治療3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月由同一位醫(yī)師采用同一測(cè)量儀器，比較兩組患兒的身高、體重、骨齡與生長速率。②甲狀腺功能比較：分別于治療前及治療3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月收集兩組患兒血清樣本，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定比較促甲狀腺激素(TSH)、血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)水平。TSH、FT3、FT4的正常值范圍分別為0.49～4.91mIU/L，3.28～6.47pmoL/L，7.64～16.03pmoL/L。③血清胰島素指標(biāo)：分別于治療前及治療3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月收集兩組患兒血清樣本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定比較血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)水平。④不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄并比較治療期間兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生狀況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒生長效應(yīng)比較：兩組患兒治療第6、12個(gè)月的身高、體重、骨齡及生長速率較治療前均顯著上升(P<0.05)，且觀察組治療第3、12個(gè)月的生長速率與治療第12個(gè)月的體重均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒生長效應(yīng)比較

2.2兩組患兒甲狀腺功能比較：兩組患兒治療第3、6、12個(gè)月的TSH水平顯著降低(P<0.05)，F(xiàn)T3及FT4水平顯著上升(P<0.05)，且觀察組治療后與對(duì)照組比較差異顯著(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒甲狀腺功能比較

2.3兩組患兒血清胰島素指標(biāo)比較：兩組患兒治療第3、6、12個(gè)月的血清IGF-1和IGFBP-3水平較治療前均顯著升高(P<0.05)，且觀察組IGF-1水平與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組相比差異顯著(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒血清胰島素指標(biāo)比較

2.4不良反應(yīng):治療期間，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.91%和9.09%，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)比較n(%)

3 討 論

特發(fā)性矮小病因復(fù)雜，其機(jī)制尚未完全清晰，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)利用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)特發(fā)性矮小患兒發(fā)病受生長激素/胰島素樣生長因子軸(GH/IGFs)功能異常及相關(guān)基因突變等多重因素的影響[4]。①GH/IGFs：王斐等[5]以ISS患兒與正常兒童為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)ISS患兒血清IGF-1、IGFBP-3、GHR水平明顯低于正常組，提示ISS患兒體內(nèi)GHR敏感度低，結(jié)合GH能力弱；王平等[6]研究發(fā)現(xiàn)ISS患兒生長激素分泌狀態(tài)與LP、IGF-1、IGFBP3水平相關(guān)，生長素與胰島素生長軸相互作用調(diào)控兒童生長發(fā)育，進(jìn)一步說明GH/IGFs功能異常，造成IGF-1分泌不足，骨骼形成能力低下，矮小癥發(fā)生。②基因突變：大量研究表明，ISS患兒體內(nèi)GHR、IGG-IR基因異常、SHOX基因缺陷、IGFALS基因突變及相關(guān)增強(qiáng)子的缺失均會(huì)導(dǎo)致生長障礙的發(fā)生[7]。重組人生長激素由重組DNA技術(shù)合成而來，其氨基酸序列組成與人體腦垂體分泌的生長激素完全一致，具有豐富的生理功能。外源補(bǔ)充生長激素能升高患兒體內(nèi)GH水平，增加GH與GHR受體合成幾率，可有效促進(jìn)骨骼快速生長，本研究中，兩組患兒采用重組人生長激素皮下注射后，身高、體重、骨齡及生長速率均顯著增加，證實(shí)其有效性。

甲狀腺是人體最大的分泌腺，其主要功能為合成、儲(chǔ)存及分泌甲狀腺素，促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪的溶解，增加全身組織細(xì)胞氧消耗和熱量的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)人體正常的生長發(fā)育及組織分化，此外，其在促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展發(fā)育方面也有著十分重要的意義。本研究中，對(duì)照組患兒在接受重組人生長激素治療后，甲狀腺功能指標(biāo)TSH顯著降低，F(xiàn)T3及FT4顯示上升，分析原因主要在于，ISS可能是由生長激素不敏感引發(fā)的疾病，當(dāng)外源補(bǔ)充生長激素后，患兒體內(nèi)生長激素水平迅速升高，人體內(nèi)的下丘腦平衡調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮作用，誘使下丘腦生長抑素大量分泌，降低了患兒體內(nèi)基礎(chǔ)生長激素水平，并刺激TSH水平下降。張炫煒等[8]以ISS患兒為研究對(duì)象，探索了重組人生長激素對(duì)糖脂代謝及甲狀腺功能的影響，所得結(jié)果與本研究得出的結(jié)論一致。本研究中，研究組患兒采用左甲狀腺素片與生長激素聯(lián)用的治療方案發(fā)現(xiàn)，生長效應(yīng)及甲狀腺功能均優(yōu)于對(duì)照組，原因在于左甲狀腺素片為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉，其進(jìn)入人體后能轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚詷O強(qiáng)的T3物質(zhì)，在一定程度上改善了甲狀腺功能后退的影響，并且進(jìn)一步加快了患兒體內(nèi)代謝及生長發(fā)育。

IGF-1被稱為“生長激素介質(zhì)”，對(duì)于促進(jìn)嬰兒的生長發(fā)育及維持成年人正常代謝有著十分重要的意義；IGFBP-3由游離的IGF-1與IGFBP結(jié)合而來，其正常分泌能調(diào)控多種細(xì)胞的生長和凋亡。近年來，越來越多的研究表明ISS患兒體內(nèi)IGF-1和IGFBP-3水平均顯著低于正常兒童，致使患兒生長發(fā)育受阻，而生長激素能刺激肝臟局部分泌合成IGF-1，調(diào)節(jié)血液中IGF-1濃度，并通過與相關(guān)蛋白的結(jié)合緩慢釋放IGFBP-3，促使IGFBP-3水平升高，在一定程度上促進(jìn)了患兒細(xì)胞生長與骨骼發(fā)育。故本研究中，對(duì)照組患兒在應(yīng)用重組人生長激素治療后，IGF-1與IGFBP-3水平均顯著上升，而觀察組治療后與對(duì)照組相比差異更顯著的上原因在于IGF-1與IGFBP-3的分泌直接或間受甲狀腺功能的影響，左甲狀腺素片的使用，改善了甲狀腺功能，進(jìn)一步增加了IGF-1與IGFBP-3的水平。此外，本研究兩組患兒治療期間均為發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述：左甲狀腺素片聯(lián)合生長激素治療特發(fā)性矮小兒童，與單用生長激素治療相比，療效更好，可提升患兒生長效應(yīng)，改善甲狀腺功能，增加血清IGF-1和IGFBP-3水平，是一種值得推廣的治療方法。