五酯膠囊聯(lián)合他克莫司對(duì)治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的臨床觀察

趙 睿， 戚 麗

(濰坊醫(yī)學(xué)院, 山東 濰坊 261000)

乙型肝炎病毒感染是一個(gè)全球性健康問題，世界范圍內(nèi)約有三分之一人口現(xiàn)在或已經(jīng)感染乙型肝炎病毒[1]。HBV通過多種機(jī)制導(dǎo)致機(jī)體多臟器損傷，其中肝外臟器以腎臟受累多見，可發(fā)展為乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(hepatisis B virus-associated glomerulonephritis，HBV-GN)[2]。HBV-GN累及肝腎兩個(gè)重要臟器，病情遷延，預(yù)后往往較差，目前缺乏規(guī)范化治療方案。針對(duì)HBV-GN治療，考慮本病是乙型肝炎病毒感染所致免疫復(fù)合物性腎小球疾病，因此調(diào)整自身免疫反應(yīng)同時(shí)避免HBV復(fù)制是關(guān)鍵[3]。HBV-GN常涉及肝臟損傷，五酯膠囊作為一種臨床常用保肝中藥，具有護(hù)肝、降酶、抗炎、抗氧化功能且在我國常與免疫抑制劑他克莫司聯(lián)用以防止藥物性肝炎[4]。有臨床研究證實(shí)，五酯膠囊可正性影響他克莫司血藥濃度，通過協(xié)同作用提高生物利用度，減少他克莫司用量[5]。本研究應(yīng)用五酯膠囊聯(lián)合他克莫司和恩替卡韋方案，通過觀察HBV DNA定量及肝腎功能等指標(biāo)，探究HBV-GN治療效果，為臨床提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料:收集2015年7月至2018年8月于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的HBV-GN患者。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將符合本研究的62例患者分為治療組33例和對(duì)照組29例。治療組與對(duì)照組一般資料比較(性別、年齡、體重、血壓、尿蛋白量、血清白蛋白、ALT、AST、血肌酐、白細(xì)胞、血糖、HBV-DNA定量)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足HBV-GN相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清HBV抗原檢測陽性；切片發(fā)現(xiàn)乙型病毒抗原；明確診斷為腎小球腎炎并能排除繼發(fā)性腎??；②均無本研究相關(guān)藥物過敏史；③納入者肝酶異常升高；④均知曉治療方案并簽字同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血肌酐>133μmoL/L或eGFR<60mL·min-1·1.73m2)；②合并其他嚴(yán)重器官性疾病者；③存在應(yīng)用免疫抑制劑禁忌者；④合并精神障礙或不配合本研究者。

表1 入組患者基本資料比較

1.2方法:治療組口服五酯膠囊(四川禾正制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z10983013，11.25mg/粒)，給藥劑量為2粒，每日3次；恩替卡韋分散片(江蘇正大天晴藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20100019，0.5mg/粒)，每日1片，空腹服用(餐前或餐后至少2h)；他克莫司膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20094027，0.5mg/粒)，初始給藥劑量為0.05mg/(kg.d),分2次于餐前1h或餐后2h服用，監(jiān)測他克莫司血藥濃度并調(diào)整劑量以控制全血谷濃度在5-10ug/L。對(duì)照組單用恩替卡韋分散片0.5mg，每日1次給藥。療程為12個(gè)月。檢測患者復(fù)診時(shí)HBV DNA定量、24h uTP、ALT、AST、ALB、Scr等指標(biāo)，評(píng)估此方案療效。

1.3療效評(píng)價(jià):臨床對(duì)于HBV-GN治療效果評(píng)價(jià)分以下三種情況：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無效(NR)。CR指24h尿蛋白<0.5g/24h和腎功能穩(wěn)定(eGFR>50mL/min/1.73m2),每周至少檢查兩次且血清白蛋白和Scr正常；PR指24h尿蛋白排量<3.5g，尿蛋白減少量要達(dá)到或超過原始尿蛋白50%，每周至少檢查兩次進(jìn)行確認(rèn)且血清白蛋白正常或升高和穩(wěn)定的Scr水平；NR指未能達(dá)到上述緩解標(biāo)準(zhǔn)。有效率=CR+PR。主要結(jié)果變量為達(dá)到完全或部分緩解患者數(shù)量。次要結(jié)果變量包含HBV-DNA定量、血清ALT、AST和ALB水平。

2 結(jié) 果

2.1療效分析:治療12個(gè)月后，治療組完全緩解23例，部分緩解6例，總有效率為87.88%。對(duì)照組完全緩解13例，部分緩解5例，總有效率為62.07%。兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療12個(gè)月后兩組臨床療效比較n(%)

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查:分別觀察HBV-GN患者在治療6、12個(gè)月后指標(biāo)，24h uTP、ALT和AST值均顯著降低，ALB水平升高，治療組升高或下降幅度大于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組HBV DNA滴度下降，治療12個(gè)月前后比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。肌酐值在治療前后無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)見表3。

表3 兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

3 討 論

HBV-GN是乙型肝炎病毒直接侵襲腎臟組織或機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答，形成原位或循環(huán)免疫復(fù)合物導(dǎo)致腎小球損傷的疾病[6]?？紤]HBV感染與免疫介導(dǎo)炎癥共存，本方案在抗病毒治療基礎(chǔ)上，針對(duì)蛋白尿、水腫、肝損傷等癥狀加用免疫抑制劑和保肝藥物。臨床應(yīng)用較多抗乙肝病毒一線藥物為恩替卡韋，可有效抑制HBV DNA聚合酶，降低體內(nèi)HBV復(fù)制，無腎毒性，適合長期臨床應(yīng)用[7]。他克莫司作為一種新型免疫抑制劑，可抑制腎臟免疫炎癥反應(yīng)環(huán)節(jié)，通過保護(hù)足細(xì)胞、降低尿蛋白減輕腎臟損害，使腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)下降[8]。五酯膠囊為臨床常用保肝藥，有效成分(五味子甲素)通過提高NADPH-細(xì)胞色素C還原酶活性，拮抗氧化自由基，阻斷HBV病毒和他克莫司對(duì)肝細(xì)胞膜損傷[9]。此外，五酯膠囊通過抑制CYP3A活性，減緩他克莫司代謝、提高生物利用度和增加血藥濃度，從而減少他克莫司用量，增加用藥安全性[10,11]。即本研究采用五酯膠囊聯(lián)合他克莫司和恩替卡韋，觀察對(duì)HBV-GN治療效果。

臨床研究結(jié)果顯示，治療12個(gè)月后，治療組總緩解率為87.88%，對(duì)照組總緩解率為62.07%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即三藥聯(lián)合方案較臨床傳統(tǒng)單用恩替卡韋在治療HBV-GN時(shí)可獲得更高緩解率。五酯膠囊聯(lián)合他克莫司和恩替卡韋治療12個(gè)月后，患者血清HBV DNA定量降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBV-GN患者治療6、12個(gè)月后，24h uTP、ALT和AST值均顯著降低，ALB水平升高，治療組升高或下降幅度大于對(duì)照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證明本方案在控制HBV DNA復(fù)制情況下，使尿蛋白顯著緩解，肝損傷減輕，血清白蛋白水平升高，顯著改善HBV-GN患者預(yù)后。肌酐值在治療前后未發(fā)生明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明本方案對(duì)肌酐影響較小，未增加急性腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，五酯膠囊聯(lián)合他克莫司和恩替卡韋治療HBV-GN，可抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，更好保護(hù)肝功能、減少尿蛋白、延緩腎損傷，提高HBV-GN緩解率，療效顯著，值得臨床借鑒。