皮膚癬菌感染的治療進展

余凡， 朱曉芳

(1.大連醫(yī)科大學， 遼寧 大連 116044； 2.揚州大學臨床醫(yī)學院皮膚科， 江蘇 揚州 225001)

皮膚癬菌是世界范圍內最常見的真菌感染致病因子，并且在發(fā)展中國家廣泛存在。不斷增加的慢性復發(fā)性皮膚癬菌感染以及明顯增加的對抗真菌劑的耐藥性，對患者的社交、情感和經濟等造成了困擾。目前皮膚癬菌感染治療已成為全球關注的熱點。

1 皮膚癬菌感染的概述

皮膚癬菌是一類嗜角質的絲狀真菌，包括毛癬菌屬、小孢子菌屬和表皮癬菌屬。根據生態(tài)學特點可分為只感染人類的親人性(如部分毛癬菌屬和表皮癬菌屬)和能感染動物和人類的親動物性(如小孢子菌屬和部分毛癬菌屬)。感染的臨床表現以及感染期間引發(fā)的免疫反應受到真菌物種的高度影響。在人類感染中，親人性常與慢性感染有關，因為在皮膚中浸潤的炎癥細胞較少[1]，分泌的細胞因子有限，主要是IL-8、IL-6、IL-1β和TGF-β[2]。相較之下，親動物性常引起急性感染，局部炎癥細胞浸潤密集，誘導強烈的炎癥反應，分泌大量的細胞因子，除上述幾種外，還包括IL-2、IL-4、IL-10和IL-15等[2]。

皮膚癬菌病是皮膚癬菌侵犯角質化組織引起的感染，如皮膚角質層、毛發(fā)和甲。根據侵犯部位的不同可以分為頭癬、體癬、股癬、手足癬、甲癬等。感染部位根據地理位置、所涉及的菌種以及環(huán)境和氣候差異而有所不同。不同菌屬對不同部位的感染特異性也不同,如毛癬菌屬常侵犯皮膚、甲和毛發(fā)，小孢子菌屬易侵犯皮膚和毛發(fā)，表皮癬菌屬嗜皮膚和甲。皮膚癬菌常局限于表皮角質層，當侵入較深層的真皮和皮下組織時，可形成肉芽腫，稱Majocchi肉芽腫(Majocchi granuloma,MG)。常見報道的致病菌有紅色毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌和須癬毛癬菌，臨床上MG常常被誤疹，需與濕疹、皮膚結核及其他深部真菌病等相鑒別。

2 治療方案

皮膚癬菌感染治療手段有藥物、物理及手術治療。其中藥物治療最常見，物理治療則是近期研究的熱點，納米材料也逐漸進入大家的視野，而手術治療因其創(chuàng)傷性較大，臨床上較少應用。

2.1 藥物治療

皮膚癬菌感染的藥物治療包括系統(tǒng)或局部用藥或兩者的組合，具體取決于宿主的身體狀態(tài)、疾病的嚴重程度、感染部位和致病微生物。因局部抗真菌藥具有高效且無嚴重并發(fā)癥的優(yōu)勢，通常被認為是淺表皮膚真菌感染的一線療法。系統(tǒng)服藥常用于慢性感染及甲癬中。

2.1.1 傳統(tǒng)藥物 目前用于治療皮膚癬菌感染的傳統(tǒng)抗真菌藥物可分為以下幾種類別：唑類(如伊曲康唑)、丙烯胺類(如特比萘芬)、吡酮類(如環(huán)吡酮胺)、嗎啉衍生物(如阿莫羅芬)及其他。主要作用于細胞膜、細胞壁和核酸合成的過程。

2.1.2 新型藥物 由于各種因素包括宿主、環(huán)境、抗真菌藥物或皮質類固醇激素濫用，使皮膚癬菌感染逐年增加。因此，人們迫切需要更有效、快速、安全和更具成本效益的抗真菌藥物來提高療效。目前研發(fā)新型抗真菌藥物的方案有以下幾點：①對現有藥物的結構進行修飾和完善；②探索新的作用靶標；③尋找具有抗真菌功效的植物提取物。

2.1.2.1 新型四唑類藥物 唑類藥物在臨床中的應用非常常見，同時也面臨著耐藥菌株增加的問題。目前臨床上常用的唑類藥物包括咪唑類和三唑類，因其對人類細胞色素酶P450(CYP)的廣泛抑制，使在臨床上的應用受到肝臟、生殖毒性以及藥物-藥物相互作用的阻礙。新型四唑類藥物，包括VT-1161、VT-1129、VT-1598等，是Viamet Pharmaceuticals公司最新研發(fā)的廣譜真菌CYP51抑制劑[3]，現均已進入臨床試驗階段，因其對真菌CYP51高效力及對人CYP的弱親和力，其對人體的副作用明顯減少。

VT-1161(Oteseconazole)是一種新型四唑類真菌CYP51抑制劑，可以選擇性靶向真菌CYP51而不是人CYP，同時保持著對真菌靶標的高效力。VT-1161通過四唑與CYP活性位點內的血紅素鐵結合達到抑菌作用[4]。目前已研究出其對酵母和皮膚癬菌CYP51表現出優(yōu)異的抑制效力[5]。體外試驗中，VT-1161對紅色毛癬菌有良好的抑制活性[6]。Garvey等[4]報道經口服給藥在人類皮膚和指甲組織中VT-1161水平等于或高于血漿水平，因此，預計VT-1161在治療皮膚癬菌感染如足癬和甲真菌病方面具有顯著療效。VT-1161表現出的強效抗真菌作用和良好的安全性，使其在臨床上具有廣大的應用前景。而VT-1598和VT-1129的研究重心主要集中在引起侵襲性感染的真菌上，如念珠菌屬、隱球菌屬、霉菌屬等，對皮膚癬菌的作用效果未見詳細報道。圖1為三唑和新型四唑類藥物VT-1161的結構式。

圖1三唑類抗真菌藥物基本母核(左)及四唑類藥物VT-1161的化學結構(右)

Fig.1Basic mother nucleus of triazole antifungal drugs (left) and chemical structure of tetrazole VT-1161(right).

2.1.2.2 作用于新靶標的藥物 因為真菌是真核生物，它們與哺乳動物細胞的相似性導致新型抗真菌藥物的開發(fā)具有挑戰(zhàn)性。為了保證安全性，就要尋找對真菌細胞更具特異性的新藥理學靶標。目前，研究的靶標主要有[7]：①代謝途徑的抑制劑，如乙醛酸循環(huán)、嘧啶生物合成、GPI錨定蛋白合成、鐵代謝和乙酸代謝等；②信號轉導途徑的抑制劑，如絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)、3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶、鈣信號通路和Ras 蛋白相關通路等；③轉錄因子、DNA合成、組蛋白去乙?；敢种苿┑龋@一類代表了表觀遺傳治療。

Oxaborole是一類新型抗真菌藥，通過抑制氨?；D移核糖核酸合成酶(AARS)來阻斷蛋白質合成[8]。該類藥物有廣譜抗真菌活性，對皮膚癬菌(如紅色毛癬菌和須癬毛癬菌)有較明顯的抑制效果[9]。Tavaborole是第一種于2014年被美國FDA批準用于由紅色毛癬菌或須癬毛癬菌引起的甲癬的局部治療藥物。

AR-12為塞來昔布衍生物，具有抑制乙酰輔酶A合成酶的作用，而乙酰輔酶A合成酶在許多真菌中是必需的，考慮可作為抗真菌藥物的新靶標[10]。AR-12在體外對包括威脅生命的真菌(如酵母、霉菌等)[11]以及紅色毛癬菌[10]有良好的抑制效果。此外，與氟康唑聯用還能增加其敏感性。還有學者研究出 AR-12通過滲透劑能夠在甲板中保持較高濃度[12]，因而有望成為治療甲癬的新候選藥物。

2.1.2.3 植物提取物 自然界中許多植物代謝產物因具有抗真菌特性而受到關注。這些天然來源的物質，可以直接應用或作為開發(fā)更好和更有效抗真菌藥物的分子前體。部分研究評估了這些生物分子對紅色毛癬菌的作用機制。例如，配糖生物堿α-茄堿在紅色毛癬菌分生孢子與角質形成細胞系共培養(yǎng)期間導致erg1、erg11、mep4和mdr2基因的下調[13]，顯示出抗真菌活性?？Х人嵋诧@示出對紅色毛癬菌的抗真菌活性，其作用機制與麥角甾醇含量降低導致細胞膜損害有關，同時中度抑制異檸檬酸裂解酶活性[14]。同樣地，黃酮類化合物槲皮素和木犀草素也顯示出對紅色毛癬菌的抑菌活性，其中，槲皮素的作用機制與麥角甾醇減少、質膜損傷和脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)活性的抑制有關[15]。此外，甘草查耳酮A對紅色毛癬菌也有明顯的抑制作用，使編碼乙醛酸循環(huán)的酶以及參與細胞壁和麥角甾醇生物合成的基因下調[14]。這些植物提取物及其衍生物有希望成為抗真菌藥物的替代來源，也可以與常規(guī)抗真菌劑聯用，協同增強其抗真菌活性并充當化學增敏劑以克服真菌抗藥性。

2.2 物理治療

由于部分特殊患者具有系統(tǒng)使用抗真菌藥物的禁忌癥。因此需要我們研究高效的局部治療策略。據報道，激光治療、光動力治療、電離子導入療法以及微孔技術，均取得了不同程度的成功[16]。

2.2.1 光動力 光動力療法(photodynamic therapy,PDT)是全身或局部應用光敏劑(photosensitizer,PS)，然后用適當波長的光選擇性照射靶部位，以促進局部氧化應激損傷，誘導細胞死亡的治療方法。近年來，大量研究表明PDT能夠滅活大部分真菌和細菌。因此，PDT可能是傳統(tǒng)抗真菌藥物的替代治療或輔助治療。

近年來，已經有體外研究證實了PDT不僅對皮膚癬菌有效，對生物膜也有一定的破壞性，使之對常規(guī)抗真菌藥物變得更加敏感[17]。PDT在治療甲真菌感染中，甲的預處理是一個非常重要的程序，以利于光敏劑的滲透和輔助光源穿透甲板到達甲床和甲基質的真菌菌落，從而提高PDT的臨床效應。

PDT是一種很有前途的局部治療方法，安全性高，只有輕微的局部副作用(包括照射期間的燒灼感、紅斑、疼痛、水腫和水皰)，不存在真菌耐藥性。該方法對系統(tǒng)治療有禁忌的患者有很大的優(yōu)勢，但迄今為止還沒有針對皮膚癬菌感染的最佳PDT方案，且其抗真菌的作用機制無明確定論。在評估PDT的功效時，必須考慮PS的類型、濃度、作用時長和照射光子強度，這些都需要進一步的研究來標準化。

2.2.3 其他 電離子導入療法以及微孔技術都是通過增加外用藥物滲透性來增加療效，常用于甲真菌病的治療。

2.3 新型納米材料

納米材料是一類直徑在1～100 nm間的超微粒子，被廣泛應用于生物醫(yī)學領域，其抗菌活性及抗腫瘤活性是大家關注的熱點。已報道的金屬(Ag、Cu)和金屬氧化物(TiO2、ZnO、MgO)的納米顆粒就顯示出優(yōu)異的抗菌活性，對部分真菌也有很好的療效[21]。其抗菌機制尚未完全明確，普遍認可的機制之一就是通過調節(jié)活性氧(reactive oxygen species,ROS)的水平來發(fā)揮作用。當然，不同材料其抗菌機制不盡相同。目前納米銀和納米氧化鋅在口腔耗材及外用敷料上應用相對較多。納米材料作為新型抗菌藥物，具有多功能、高效、穩(wěn)定、成本低等優(yōu)勢，并且其酶活性可通過控制尺寸、結構、表面形貌、組分、表面修飾等因素來優(yōu)化，或者將多種納米材料復合在一起進一步提高催化活性[22]。因為納米材料滅菌機制涉及多方面，細菌和真菌較難產生有針對性的抗藥性。因而納米材料在抗菌中具有重要的應用潛能。

此外，納米材料還可作為抗真菌藥物的載體，增加藥物的滲透性，靶向發(fā)揮滅菌作用。已經有研究發(fā)現固體脂質納米顆粒和納米結構脂質載體能夠通過增加包裹的藥物量、滲透性、藥物持續(xù)釋放的時間以及減少活性藥物的降解來增強藥物的功效[23]。這兩種藥物遞送系統(tǒng)已經用于各種藥物，包括克霉唑、咪康唑、氟康唑和特比萘芬等，并且目前認為是增強藥物經皮滲透性和局部抗真菌治療功效最有希望的方式。

值得注意的是，我們不能忽視納米材料對生態(tài)及人類的影響。不過對于體內用藥來說，局部皮膚外用相對安全，也更容易實現。

3 結語

皮膚癬菌是淺表真菌感染最常見的致病菌，但各種因素導致其發(fā)病率及復發(fā)率增加。同時，皮膚癬菌的耐藥率也隨之升高。最常見的耐藥機制涉及藥物攝取的減少、靶點結構的改變以及藥物外排的增加。因此，開發(fā)新型藥物或物理治療成為了全球的熱點。理想的抗真菌劑可以抑制潛在毒力因子，影響真菌生理學功能并且只作用于特定真菌細胞靶標。其中乙醛酸循環(huán)、FAS和熱休克蛋白Hsp90因其在真菌適應性反應、生理活動和感染宿主過程中的重要性，有希望成為新型治療靶標。具有多種抗真菌作用機制的天然化合物，為皮膚癬菌感染治療帶來希望。而納米材料也因其多功能性和高效性而備受關注。物理治療作為局部療法，不良反應小，為淺表真菌感染的治療提供了新思路，尤其是甲真菌病。但是目前這些治療策略都處于試驗階段，還需要大量體內外研究來論證和完善。