73例女性硬化性苔蘚臨床及病理分析

耿慶娜, 付旭暉, 吳丹丹, 任雷生, 王哲新

(開封市人民醫(yī)院皮膚科，河南 開封 475000)

硬化性苔蘚(lichen sclerosus，LS)是由Hallopeau在1887年首次報道的一種病因尚未明確的慢性炎癥性皮膚粘膜疾病,可發(fā)生于任何部位，可以單獨或同時發(fā)生在外生殖器和生殖器以外的皮膚,女性多見。其特征性損害為瓷白色或淡粉色硬化性丘疹和斑塊，晚期可形成白色萎縮斑。組織學表現(xiàn)為真皮淺層膠原纖維明顯水腫和純一化或均質(zhì)化。本研究對我科2013年1月-2019年6月經(jīng)組織病理檢查確診的73例女性LS患者的臨床和組織病理資料進行分析，現(xiàn)報道如下。

圖1硬化性苔蘚患者臨床圖片1A：1例皮損發(fā)生于背部患者表現(xiàn)為白色、淡紅色硬化性斑片、斑塊，伴毛細血管擴張。部分皮損中央凹陷伴毛囊口擴大；1B:1例皮損發(fā)生于生殖器患者表現(xiàn)為大小陰唇、陰蒂后聯(lián)合對稱分布淡紅色、蒼白色硬化性斑片，表面萎縮，其上可見剝蝕面 圖2皮損組織病理：角化過度，表皮輕度萎縮，基底層液化變性，真皮乳頭層膠原纖維均質(zhì)化變性，其下血管增生，淋巴細胞呈帶狀浸潤(HE,2A:40×;2B:100×)

Fig.1Clinical pictures of patients with lichen sclerosus.1A: A case of skin lesions on the back showed white, reddish sclerosing plaques, with telangiectasia.The central depression of some lesions was accompanied with patulous follicular orifice；1B：A case of skin lesions on the genital area showed symmetrical distribution of pale red, sclerosing patches on the labia, clitoris and posterior to the clitoris, with atrophic surface and erosion.Fig.2Hyperkeratosis, epidermal atrophy，superficial dermal edema, hyaline degenezation of collagen homogenization and various degree infiltration of lymphocytes and histocytes (HE staining,2A:40×;2B:100×).

1 資料與方法

1.1 一般資料

73例患者均來自我科門診或病房，均經(jīng)組織病理檢查確診為LS。發(fā)病年齡5～89 歲，平均(49.42±2.37)歲，其中50歲以上者34例，占46.58%；14～50歲28例，占38.36%；小于14歲者11例，占15.07%。 皮損發(fā)生部位：外陰56例、胸部4例、背部6例、頸部3例，腹部2例，上肢2例。病程2個月～30年，平均(5.42±1.53)年。

1.2 方法

收集LS患者的臨床表現(xiàn)、皮損組織病理表現(xiàn)及治療情況等資料進行分析總結。

2 結果

2.1 臨床表現(xiàn)

①自覺癥狀：17例生殖器以外部位患者均無明顯自覺癥狀。56例外陰患者中44例有不同程度的瘙癢，12例同時伴有疼痛或燒灼感。②皮損表現(xiàn)：生殖器外皮損多為淡紅色或者瓷白色硬化性斑片或斑塊(圖1A)。外陰LS皮損多為對稱分布灰白色或者瓷白色硬化性斑片、斑塊；部分伴皸裂、浸漬、水皰或血皰；甚至小陰唇完全萎縮，有時累及會陰及肛周(圖1B)。長期搔抓可出現(xiàn)潰瘍。

2.2 皮損組織病理表現(xiàn)

所有患者均在我院進行組織病理檢查，所有病理改變均出現(xiàn)角化過度、基底層空泡變性，真皮淺層膠原纖維水腫伴均一化改變，其下方存在不同程度淋巴細胞及組織細胞呈帶狀浸潤(圖2A、2B)。早期真皮乳頭層水腫，后期真皮乳頭硬化，膠原纖維均質(zhì)化。而且病程越早，炎癥細胞浸潤帶越靠近表皮。

73例患者病理類型如下：表皮完全呈萎縮的病例44例(60.27%)，部分區(qū)域萎縮及部分區(qū)域增生的混合性病例20 例(27.40%)，伴基底細胞排列紊亂、核大深染及不典型增生者9例(12.33%)；表皮下裂隙或水皰形成16例(21.92%);毛細血管擴張57例(78.08%)；伴嗜酸性粒細胞增多8例(10.96%)。

2.3 外院誤診情況

共有19例(26.03%)誤診，其中誤診為白癜風6例，粘膜白斑6例，慢性皮炎5例，硬皮病1例，萎縮性扁平苔蘚1例。經(jīng)我院病理活檢均確診為硬化性苔蘚。

2.4 治療及結果

73例患者均選擇局部治療。68例主要外用糖皮質(zhì)激素制劑,同時交替序貫外用0.1%他克莫司軟膏；5例7歲以下兒童僅外用0.1%他克莫司軟膏。64例局部治療8周，療效顯著，有效率達87.67%。9例患者臨床表現(xiàn)皮損硬化明顯，組織病理提示為病程后期，按上述治療8周臨床癥狀改善不明顯,遂同時局部注射薄芝糖肽針聯(lián)合積雪苷軟膏外用,12周后臨床癥狀明顯改善。治療結束后隨訪半年，73例患者中3例失訪，余皮損無復發(fā)。其中9例組織病理表現(xiàn)為不典型增生者，延長隨訪時間，至今未并發(fā)鱗狀細胞癌。

3 討論

LS可發(fā)生于任何年齡，但總體有兩個峰值, 青春期前和圍絕經(jīng)、絕經(jīng)期。文獻報道前者占總體發(fā)病人群的7%～15%[1]。另一研究亦顯示，9%患者為青春期前女性，49%為50歲以上女性，42%發(fā)生于生育年齡[2]，由此提示性激素在LS的發(fā)病中有一定作用。內(nèi)源性雄激素水平增加改變體內(nèi)激素環(huán)境，可出現(xiàn)LS自發(fā)性消退，表明雄激素代謝異常可能是本病的發(fā)病因素之一[3]。這也解釋了LS多發(fā)生于青春期前和絕經(jīng)期后，以及另外一些月經(jīng)初潮前發(fā)病的患兒，到青春期疾病自然緩解的現(xiàn)象。本組資料中，小于14歲者占15.07%；50歲以上者占46.58%，與上述研究結果相似。

LS的病因尚不清楚。除性激素因素外，國外文獻統(tǒng)計，12%～30%的LS患者合并甲狀腺疾病、糖尿病、炎癥性腸病、白癜風、銀屑病、斑禿和硬斑病等免疫相關性疾病, 提醒自身免疫性機制在LS的發(fā)病中占據(jù)重要地位[4-5]。本組資料未進行伴發(fā)疾病的統(tǒng)計，提醒我們以后對LS患者應進行免疫相關疾病的篩查。此外，資料顯示，遺傳、螺旋體或病毒感染、局部刺激及外傷[6]、藥物和食物等因素都被認為與本病發(fā)病有關[7]。

本組患者生殖器外皮損多為淡紅色或者瓷白色硬化性斑片或斑塊,患者均無明顯自覺癥狀。女性外陰LS皮損多為對稱分布的瓷白色或者灰白色硬化性斑片、斑塊，可伴皸裂、浸漬，個別出血。部分患者小陰唇、陰蒂完全萎縮，硬化。瘙癢是本病最常見癥狀[8]。本組患者44例外陰LS(占外陰發(fā)病人數(shù)78.57%)均有不同程度的瘙癢，推測與患者穿內(nèi)衣摩擦、分泌物刺激或雌激素異常有關。

所有部位LS的組織病理學改變基本相同。特征性的組織學改變?yōu)樵缙谡嫫と轭^層水腫，下方可見淋巴細胞及組織細胞苔鮮樣浸潤。后期真皮乳頭硬化，膠原纖維均質(zhì)化。早期基底細胞液化變性明顯，后期改變不明顯，部分由于早期界面炎癥反應劇烈，可形成表皮下裂隙或表皮下皰，臨床表現(xiàn)為水皰或者血皰。但不同皮損表皮改變不盡相同。本組患者中，表皮完全萎縮的病變44例(60.27%)，部分區(qū)域萎縮、部分區(qū)域增生的混合性病例20例(27.40%)。9例(12.33%)出現(xiàn)不同程度的不典型增生，增生的表皮下方常有一明顯的鋸齒狀下緣所謂的鱗狀上皮化生，增生的細胞排列紊亂，核大深染。Innocenzi等[9]認為，當病理改變?yōu)楸砥ぴ龊駮r，提示這些患者可能存在治療抵抗的情況，或存在發(fā)展成鱗狀細胞癌的風險。黃凱凱等[10]證實表皮下層細胞異型性、表皮肥厚、表皮突延長、角化不良等與 LS 惡性轉(zhuǎn)化相關。另外研究顯示生殖器LS具有潛在癌變風險，主要癌變類型為鱗狀細胞癌 (squamous cell carcinoma，SCC)，其中女性外陰 LS 癌變率約3.5%～5%，生殖器外LS無惡性轉(zhuǎn)化傾向[11-12]。故對伴有不典型增生的患者應長期隨訪并積極治療。本組研究中9例不典型增生患者至今未并發(fā)鱗狀細胞癌。

LS中血管的改變是引起組織營養(yǎng)不良的直接原因。LS早期多表現(xiàn)為毛細血管擴張,這被視作一種代償表現(xiàn)。隨著病情進展，小動脈壁增厚，管腔狹窄致使組織缺血、缺氧，最終表皮因缺乏營養(yǎng)供應而萎縮，真皮乳頭膠原纖維溶解、變性、形成均質(zhì)化改變。本組具有該表現(xiàn)的患者占78.08%。最近的研究發(fā)現(xiàn),糖蛋白的自身抗體、細胞基質(zhì)蛋白1，對組織病理學血管炎和血管壁增厚也起到一定的作用[13]。雖然其發(fā)病機制尚不明確，推測其可能導致局部組織缺氧和缺血，進而導致細胞和血管的損傷，特別是在發(fā)病早期，血管損傷相對明顯。

LS需與其他色素脫失、硬化性、萎縮性疾病鑒別。外陰LS更易誤診為白癜風及扁平苔蘚；生殖器外LS易誤診為硬皮病、扁平苔蘚。本組病例誤診19例，占 26.03%。提醒臨床醫(yī)師在患者就診時應細心觀察皮疹特點并結合組織病理檢查，提高診斷率，盡早治療，減少外陰鱗狀細胞癌等并發(fā)癥發(fā)生。

本病尚無特效療法。主要對癥處理，緩解癥狀;阻止皮膚發(fā)生解剖學改變，降低其發(fā)展為鱗狀細胞癌的風險。局部外用糖皮質(zhì)激素被認為是該病的一線治療方法，治療無效或有糖皮質(zhì)激素禁忌癥者，可選用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，局部光療也對本病有效[14]。蔡艷桃等[15]研究顯示5-氨基酮戊酸光動力治療硬化性苔蘚安全、有效，可作為治療硬化性苔蘚的新方法。本研究提示，本病治療方案應根據(jù)其組織病理及臨床表現(xiàn)選擇。病理改變處于疾病早期時，可積極給予外用糖皮質(zhì)激素治療或者鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，必要時聯(lián)合光動力治療。病理改變?nèi)魹榧膊『笃?，應用糖皮質(zhì)激素效果差，可局部注射薄芝糖肽針，促進免疫細胞合成及細胞增殖，降低膠原蛋白含量，抑制膠原纖維增生、硬化[16]，必要時也可聯(lián)合光動力治療。病理改變表皮出現(xiàn)不典型增生時，可首先考慮光動力治療并密切隨訪；如有癌變，需手術治療。