膽囊混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合并肝轉(zhuǎn)移1例報告

張琮琦， 吳 昊， 邢銘軒， 王 武

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.第一手術(shù)室； b.肝膽胰外一科， 長春 130021

1 病例資料

患者女性，49歲，因“上腹部伴腰背持續(xù)性隱痛2個月”于2018年10月25日入本院。既往高血壓病史3年，未治療。肝膽胰CT平掃+三期增強(qiáng)(圖1)提示：平掃下可見肝實(shí)質(zhì)密度減低，低于脾臟，膽囊不大，壁不均勻增厚，反折處顯著；增強(qiáng)掃描可見不均勻延遲強(qiáng)化，膽囊管低位匯入膽總管，膽總管未見擴(kuò)張，膽囊周圍、肝門區(qū)見多發(fā)結(jié)節(jié)樣軟組織密度影，其余未見明顯異常。檢查結(jié)論：脂肪肝，膽囊占位性病變考慮膽囊癌伴周圍多發(fā)淋巴結(jié)腫大。術(shù)前影像未發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，CA19-9 37.5 U/ml。術(shù)前診斷為膽囊癌。診療過程：擬行膽囊癌根治術(shù)，但術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)肝臟表面一直徑大小約1 cm灰白色結(jié)節(jié)突出于Ⅳb段肝表面，考慮膽囊癌肝轉(zhuǎn)移，膽囊重度攣縮，周圍多發(fā)淋巴結(jié)腫大，術(shù)中送檢快速病理回報：膽囊及肝表面腫物均考慮腺癌，隨行膽囊癌根治術(shù)(膽囊+擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃+Ⅳb段和Ⅴ段規(guī)則肝切除)，術(shù)后患者恢復(fù)良好。術(shù)后慢病理可見混合細(xì)胞成分(圖2)，免疫組化結(jié)果(圖3)顯示膽囊中分化腺癌混合有低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌，低分化區(qū)免疫組化為CK7(-)﹑CgA(+)﹑Syn(+)﹑Ki-67(75%+)；肝內(nèi)腫瘤為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，免疫組化：CK7(-)﹑CgA(+)﹑Syn(+)，8組及12組淋巴結(jié)陽性，切緣陰性。

膽囊內(nèi)兩種癌細(xì)胞相互混合，腺癌約占60%，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2010年消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，診斷為混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)(可見腺上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌成分，每種成分均大于30%，分期為T3N1M1，分級為G3，屬于不分泌激素的無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)。患者術(shù)后1月于腫瘤科行化療。隨訪情況：出院后6個月回訪，行CT平掃+三期增強(qiáng)結(jié)果(圖4)提示：肝部分切除術(shù)后，膽囊切除術(shù)后，肝未見異常密度影，其余未見明顯異常。患者一般狀態(tài)良好。

圖1 術(shù)前CT檢查可見膽囊占位

注：a，肝腫瘤組織；b，膽囊腫瘤組織。

注：a，膽囊腫瘤組織CgA； b，膽囊腫瘤組織Syn； c，肝腫瘤組織Syn；d，肝腫瘤組織CgA。

圖3免疫組化結(jié)果(×40)

2 討論

MANEC是較為罕見的腫瘤，較多發(fā)生于胃腸道與肺部，而膽囊MANEC是極為罕見的膽囊惡性腫瘤，膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的0.000 5/10萬～0.001/10萬[2]，僅少量文獻(xiàn)個案報道[3]。近年來，隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步和對腫瘤認(rèn)識的提高，報道率逐漸提高。

圖4術(shù)后隨訪，CT檢查未見明顯轉(zhuǎn)移

膽囊MANEC的術(shù)前診斷比較困難, 所有病例中僅有3.3%～3.7%出現(xiàn)激素相關(guān)綜合征[4]。該病缺乏特異的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，活組織檢查又受檢材標(biāo)本的限制及腫瘤異質(zhì)性的影響；雖然腹部超聲、CT掃描、磁共振、PET/CT及生長抑素受體顯象可以提供一定的診斷信息, 但最終確診還需依靠病理診斷及免疫組化檢測，而病理檢查經(jīng)常只能確定一種組織成分，導(dǎo)致診斷不全和治療不理想，所以對診斷來說也是一個挑戰(zhàn)。

MANEC組織起源仍不確定，因?yàn)檎５哪懩茵つげ话愃朴谖改c道或呼吸道中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，除了膽囊頸部區(qū)域[5]。膽囊內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生目前較多學(xué)者認(rèn)為有三種可能，第一種認(rèn)為膽囊黏膜在慢性炎癥情況下經(jīng)常發(fā)生胃腸道上皮化生，化生黏膜中包含的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可能是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的來源；第二種假說神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以直接由內(nèi)胚層干細(xì)胞或具有多向分化潛能的祖細(xì)胞產(chǎn)生；最后一種認(rèn)為腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌成分由管狀腺癌轉(zhuǎn)化而來，此種推測曾被日本1篇文章報道過[6]。此外在同一區(qū)域同時發(fā)生兩種不同細(xì)胞癌變幾乎是不可能的，本例報道患者推測慢性膽囊炎導(dǎo)致膽囊腸化生進(jìn)而進(jìn)展為MANEC。

目前的研究認(rèn)為MANEC較膽囊腺癌預(yù)后差，生存期短，病死率高，5年生存期小于5%，兩種成分中神經(jīng)內(nèi)分泌癌惡性程度較腺癌惡性程度高，更易發(fā)生轉(zhuǎn)移。目前對MANEC的整體治療水平并不理想，綜合治療是必然選擇，原則上是以手術(shù)為主的綜合性治療。本例患者神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有更高的侵襲性，術(shù)后應(yīng)以神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療為主；目前對于化療還沒有達(dá)成一致，Iwasa等[7]的研究表明，使用順鉑和依托泊苷組合可作為其一線化療方案；Oberg等[8]研究顯示，生長抑制素類似物能減少與激素有關(guān)的癥狀，同時也具有抗腫瘤作用，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較好的治療選擇；程序性死亡受體1等免疫治療，目前處于臨床研究階段，為MANEC的治療提供了一個新的方向。