藥物性肝損傷慢性化的研究近況

黃 昂， 孫 穎， 鄒正升

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心 非感染性肝病診療與研究中心， 北京 100039

藥物性肝損傷(DILI)是在常規(guī)用藥時發(fā)生的罕見且通常無法預測的不良事件，可表現(xiàn)為各種形式的急、慢性肝損傷。它是西方國家急性肝衰竭的主要原因，并且是藥物研發(fā)和上市后采取監(jiān)管措施期間發(fā)生召回的最常見原因之一[1]。實際上，DILI的威脅涵蓋了從藥物開發(fā)的早期階段到長期上市后的整個藥物周期，并且對藥物臨床普及應用構(gòu)成重大威脅。在過去的幾十年中，由于傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑等在我國人群的廣泛使用，加之藥物安全性問題沒有得到有效重視，因此DILI的報告例數(shù)不斷增加。本課題組報道住院的DILI患者數(shù)量呈明顯上升趨勢，由2002年的88人，上升為2011年的778人，在總的肝病住院患者中的構(gòu)成比也呈逐年升高的趨勢，由2002的1.39%上升至2011年的3.17%(上升2.3倍)[2]?；诓〕炭炻蓪ILI分為急性DILI和慢性DILI。急性DILI占絕大多數(shù)，盡管大多數(shù)DILI具有自限性，但在停用可疑藥物后，仍有其中6%～20%患者會進展為慢性DILI[3-4]。因此，DILI慢性化逐漸增多的趨勢已引起人們的高度重視。全球各國的DILI患者信息登記網(wǎng)絡(luò)的建立，不僅是因為DILI發(fā)病率的增加，更反映了公眾對該病的認識有所提高。

1 慢性DILI的定義及流行病學

DILI的慢性化仍然是一個有爭議的問題，特別是在所需的臨床證據(jù)(組織學﹑生化﹑影像學)和病程時間上，超過該時間必須將病例視為慢性病。1989年舉行的第一次國際DILI共識會議，將慢性DILI定義為在DILI發(fā)病3個月后仍持續(xù)存在肝損傷。2006年，西班牙學者對慢性DILI進行細化定義，將停藥后肝臟生化指標持續(xù)異常超過3個月定義為肝細胞型慢性DILI，將肝臟生化指標持續(xù)異常超過6個月定義為膽汁淤積型/混合型慢性DILI[5]。2011年國際嚴重不良反應協(xié)會也推薦了這一定義[6]。而DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)將慢性DILI定義為從 DILI 發(fā)病開始，在6個月后仍存在肝損傷的生化學或放射學證據(jù)[3]。2015年中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組將慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據(jù)[7]。2016年對于DILI慢性化，西班牙學者又提出新的標準[1]：1年為界，即慢性DILI是指在診斷DILI 1年后仍存在肝臟生化試驗異常[ALT、AST、TBil或ALP升高>正常值上限(ULN)]、影像檢查或組織學異常。

至目前，文獻[1]報告的慢性DILI患病率差異很大，范圍3.4%～39%不等(表1)。Aithal等[8]通過病理數(shù)據(jù)庫對33例DILI病例進行的回顧性評估顯示，因肝臟檢查和(或)影像學檢查結(jié)果持續(xù)存在變化，其中13例(39%)被認為是慢性化。然而，如此高的慢性病率可能是選擇偏倚的結(jié)果，因為DILI程度較重或恢復期較長的患者更可能接受肝活檢。2007年在瑞典進行的一項回顧性單中心研究[9]顯示，門診治療的DILI患者隨訪48個月后，其中有6.0%的患者肝臟生化指標持續(xù)異常。2010年報道[14]，在美國DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)中，慢性DILI占13.6%，日本占8.4%。2014年Kleiner等[15]對DILI患者的構(gòu)成比進行分類，發(fā)現(xiàn)14%屬于慢性肝細胞型，10%屬于慢性膽汁淤積型，24%屬于慢性混合型。同年DILI協(xié)作網(wǎng)一項前瞻性研究[3]報告，598例患者中有18.9%具有慢性化跡象，其定義為入選后6個月仍存在肝臟生化指標升高，以及存在肝損傷的組織學或放射學證據(jù)。在嚴格排除了可能成為混淆因素的基礎(chǔ)疾病之后，對西班牙DILI注冊中心的患者進行了長期隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中8%的患者符合慢性DILI標準[1]。我國2019年的一項多中心研究[10]，對2012年-2014年期間來自中國大陸66個中心的800萬病例記錄進行分析，其中1.69%的患者被診斷為DILI，在DILI發(fā)作后至少6個月，有13%(95%可信區(qū)間：12.44%～13.25%)的DILI病例發(fā)展為慢性，并有持續(xù)性肝損傷的證據(jù)。

表1 不同文獻報道的慢性DILI發(fā)生率

2 慢性DILI的危險因素

既往有研究[11]表明，DILI發(fā)作時的性別，BMI，免疫過敏特征(即嗜酸性粒細胞增多﹑皮疹﹑發(fā)燒)和自身抗體均與持續(xù)性肝損傷無關(guān)。然而，多變量分析顯示，患者年齡大和血清ALP水平升高是持續(xù)DILI的重要和獨立危險因素。但是，也有研究[1,16]顯示，女性(特別是老年女性)具有更高DILI慢性化傾向，且女性對急性肝衰竭更敏感，推測是因為自噬能力的下降及逐步喪失細胞修復和再生能力，導致老年女性在修復肝水腫方面有更大的困難。種族也是需要考慮的因素之一，有研究[3]表明黑人患者更容易發(fā)生慢性DILI。代謝因素的存在，例如糖尿病﹑血脂異常和高血壓，也被認為是DILI慢性化的危險因素[3,11]。但進一步研究[17-18]指出，血脂異常時使用他汀類藥物可能才是導致DILI慢性化的原因，但他汀類藥物引起慢性DILI 的確切機制尚不清楚，可能涉及自身免疫反應。曾有研究[5]表明，混合型/膽汁淤積型DILI相對于肝細胞型更容易發(fā)生慢性化。但后續(xù)研究[1]認為，盡管慢性DILI患者中膽汁淤積和混合損傷更為常見，但是在肝損傷類型之間沒有顯著差異，同時該研究還發(fā)現(xiàn)，DILI發(fā)病時的炎癥程度是發(fā)生慢性DILI的獨立危險因素。研究[4]表明，DILI病程第2個月的外周血ALP(>1.1×ULN)和TBil(>2.8×ULN)水平是慢性DILI發(fā)生與否的獨立預后因素。但其他研究顯示，慢性DILI的發(fā)生率與發(fā)病時的嚴重程度沒有關(guān)系。這些研究差異可能與部分重度DILI患者早期接受肝移植治療有關(guān)。

3 慢性DILI的表現(xiàn)形式及診斷

慢性DILI一般可表現(xiàn)出多種形式，如非酒精性脂肪性肝病、肝結(jié)節(jié)性再生性增生、肝紫癜病、藥物誘導的自身免疫性肝炎、膽管消失綜合征、肝竇阻塞綜合征、肝硬化等，表現(xiàn)為肝臟儲備能力下降，甚至可進展至肝硬化失代償期(表2)。

表2 慢性DILI的表現(xiàn)形式

由于DILI臨床表現(xiàn)缺乏特異性，在進行慢性DILI診斷時，其表型和病理表現(xiàn)都屬于慢性肝病(包括但不限于上述非酒精性脂肪性肝病、肝結(jié)節(jié)性再生性增生、藥物誘導的自身免疫性肝炎等疾病)，所有這些慢性DILI臨床特征可能與其他病因相關(guān)的臨床特征無法區(qū)別，加上缺少特定的診斷生物標記，使得診斷極具有挑戰(zhàn)性。對于DILI的臨床診斷，臨床評估的重要工具是RUCAM因果關(guān)系評估量表[25]，RUCAM量表基于用藥至發(fā)病時間﹑病程﹑危險因素﹑伴隨用藥﹑除外其他肝損傷原因﹑藥物既往肝損傷報告和再用藥反應，給出分數(shù)：得分>8(極可能)，得分6～8(很可能)，得分3～5(可能)，得分1～2(不太可能)，得分≤0(排除)。依據(jù)2015年我國《藥物性肝損傷診治指南》[7]，當DILI病程超過6個月后，血清生化學指標(ALT、AST、ALP及TBil)仍持續(xù)反復異常，或影像學檢查提示存在門靜脈高壓，或肝組織學檢查提示存在慢性肝損傷時，那么臨床可以診斷慢性DILI。但部分慢性DILI患者可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽性，臨床上需特別注意與以下3種情況鑒別：(1)在自身免疫性肝炎基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；(2)藥物誘導的自身免疫性肝炎；(3)自身免疫性肝炎樣的DILI。這需要詳細詢問用藥史，認真解讀血清學和肝組織學檢查結(jié)果，動態(tài)觀察臨床治療應答及免疫抑制劑停藥后的反應，以排除其他病因肝病。

4 慢性DILI的治療

目前無特效藥物可以阻止慢性DILI的發(fā)生。對于慢性DILI的治療，國內(nèi)外均缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，多為經(jīng)驗治療，治療方法基本與急性DILI一致。一旦確診DILI，應當酌情立即停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸[25]。根據(jù)臨床經(jīng)驗，在支持治療的基礎(chǔ)上，參照DILI的臨床類型，可試用相關(guān)藥物，如雙環(huán)醇、甘草酸制劑、水飛薊素、熊去氧膽酸等。上述藥物的確切療效有待嚴格的前瞻性隨機對照研究加以證實。

慢性復發(fā)性DILI是指DILI的病程在半年以上，病情反復≥1次。這一類患者病情常反復發(fā)作，且無有效的治療方法，嚴重影響患者生活質(zhì)量，是肝病科或消化科或感染科臨床醫(yī)生面臨的一個重要難題。該類患者往往在不同的醫(yī)院或同一醫(yī)院反復就診，因得不到明確的診斷及有效、徹底的治療，患者及其家屬非常痛苦，花費大量的人力、物力及醫(yī)療費用，造成極大的經(jīng)濟和家庭壓力，不利于醫(yī)保資金的有效及合理使用，給經(jīng)濟及社會發(fā)展帶來不利影響。針對慢性復發(fā)性DILI，2016年1月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心(原解放軍第三〇二醫(yī)院)非感染性肝病診療與研究中心在ClinicalTrialsgovPRS注冊了臨床試驗，注冊的臨床試驗名稱為：Efficacy and Safety of Glucocorticosteroid Treatment in the Patients With Chronic Recurrent DILI(注冊號為NCT02651350)。命名48周糖皮質(zhì)激素逐步減量法，結(jié)果顯示，對照組中共有10例復發(fā)，試驗組中共有2例復發(fā)，兩組復發(fā)率比較有顯著差異(P<0.05)。試驗組生化指標(ALT、AST、ALP、TBil、GGT)復常時間均顯著短于對照組(P值均<0.05)。通過治療終點(48周)二次肝穿刺，結(jié)果顯示試驗組肝組織病理學改善顯著優(yōu)于對照組。試驗組可見激素相關(guān)不良反應均為一級或二級不良反應，患者總體可耐受。相關(guān)研究成果正在進一步整理當中。

5 總結(jié)與展望

慢性DILI 的患病率正在增加，并且比以往任何時候都更普遍，對于任何在初次就診后6個月仍持續(xù)存在肝臟生化指標異常的DILI患者，都應高度懷疑DILI慢性化。真正理解慢性DILI，還需要系統(tǒng)的大樣本前瞻性研究數(shù)據(jù)和對發(fā)病機制的深入研究，對藥物基因組學和個體化醫(yī)學的研究可能有助于預測哪些DILI患者會繼續(xù)發(fā)展為慢性。在大多數(shù)情況下，可以通過識別并迅速停用可疑肝損傷藥物來緩解DILI患者的肝損傷，但對于慢性DILI，尤其慢性復發(fā)性DILI，治療手段有限，需要引起重視，筆者正在總結(jié)的臨床研究(注冊號為NCT02651350)，將為慢性復發(fā)性DILI患者尋找到一種療效明確、簡便易行、經(jīng)濟、無明顯副作用的治療方法，以期為慢性復發(fā)性DILI患者的治療提供循證醫(yī)學數(shù)據(jù)。