黃褐斑的治療新進展

蘇欣　朱曉芳

[摘要]黃褐斑是一種面部獲得性色素增加性皮膚病，多發(fā)于東亞地區(qū)和膚色較深的個體（Fitzpatrick Ⅲ～Ⅵ型），病因復(fù)雜、易復(fù)發(fā)，治療困難。目前治療以有效改善、控制病情為目標(biāo)，以綜合治療為思路，尚沒有單一特效的治療方法。綜合治療多以防曬、修復(fù)皮膚屏障為基礎(chǔ)，聯(lián)合外用藥物以及內(nèi)用氨甲環(huán)酸、谷胱甘肽等，中重度可選擇化學(xué)剝脫或激光、強脈沖光等。但化學(xué)剝脫以及美容激光對亞洲膚色人群有色素沉著、色素減退、膚色不均及復(fù)發(fā)等風(fēng)險，臨床上選擇需十分謹(jǐn)慎。

[關(guān)鍵詞]黃褐斑;氨甲環(huán)酸;激光;微針;超皮秒

[中圖分類號]R758.4+2? ? [文獻標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）02-0167-04

Abstract： Melasma is a facial acquired pigmentary disorder with complex etiology，It favors East Asian and dark-skinned people （Fitzpatrick Ⅲ-Ⅵ type）.It is refractory and easy to recur.At present，there is no single specific effective treatment，the goal of treatment is to effectively improve and control the disease，comprehensive treatments should be considered.Comprehensive treatments are based on sun block and skin barrier repair，combined with topical and systematic medicine such as tranexamic acid and glutathione and so on. For moderate to severe cases，the options of chemical peeling or laser or intense pulsed light should be combined.However，chemical peeling and cosmetic laser have the risk of hyperpigmentation，hypopigmentation， uneven skin tone and recurrence in Asian people， so the clinical selection should be very cautious.

Key words： melasma; tranexamic acid; laser; microneedling; super picosecond

黃褐斑是常見的色素沉著性皮膚病。組織學(xué)表現(xiàn)為基底層和棘細(xì)胞層黑素形成活躍，黑素細(xì)胞內(nèi)含豐富的黑素小體，但無黑素細(xì)胞的增殖，真皮淺層可見游離黑素顆粒和噬黑素細(xì)胞。病因復(fù)雜，多與日曬、女性激素、遺傳、口服避孕藥、化妝品、光毒性藥物及乙肝等相關(guān)[1]。鑒于黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)各異，色素沉著輕重不一，目前認(rèn)為先對黃褐斑皮損進行分型、分類，再擬定個體化的綜合治療方案更為有效。根據(jù)皮損Wood燈（波長320～400nm）檢查，對比其在暗室內(nèi)照射與自然光下的顏色變化，可分為表皮型、真皮型、混合型及未定型[2]。也有用皮膚共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM，即皮膚CT），根據(jù)黑素顆粒沉積的部位，將黃褐斑分為表皮型、偏表皮混合型、偏真皮混合型和真皮型[3]。何黎等[4]通過皮膚物理方法及血液流變學(xué)檢查把黃褐斑分為色素型、血管型、色素優(yōu)勢型及血管優(yōu)勢型四種類型。上述分型可用于指導(dǎo)治療，表皮型、色素型及色素優(yōu)勢型應(yīng)以抑制酪氨酸酶活性、阻斷黑色素運轉(zhuǎn)及加速黑色素降解為主;真皮型、混合型及血管優(yōu)勢型多有炎癥和血管因素參與，應(yīng)在抗炎、抗氧化及改善循環(huán)基礎(chǔ)上再加強黑色素代謝，部分伴血管增生的真皮型、血管型、血管優(yōu)勢型應(yīng)在減輕毛細(xì)血管擴張的基礎(chǔ)上抑制黑色素生成。

1? 基礎(chǔ)治療

1.1 精簡護膚：黃褐斑患者大多有皮膚屏障受損[5]。使用不正規(guī)護膚品、化妝品可能導(dǎo)致皮膚屏障功能出現(xiàn)障礙，通過多條信號通路如皮損α-MSH表達增加、黑素細(xì)胞c-kit受體表達增加等，代償性引起黑素細(xì)胞功能活躍，黑素屏障增強[6]，出現(xiàn)色素沉著[7]。表皮屏障的破壞同時引起真皮毛細(xì)血管擴張，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達增加，進一步促進色素沉著發(fā)生[8]。故日常生活中應(yīng)避免使用含激素、非法添加劑的護膚品、化妝品，精簡護膚，皮膚屏障已破壞者，可使用功能性護膚品，以修復(fù)皮膚屏障。

1.2 防曬：大量觀察結(jié)果提示日光照射是黃褐斑的主要激發(fā)因素。研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞水平，黃褐斑皮損處一氧化氮合成酶與磷酸化Akt的水平明顯增加。日光照射使Akt在核因子-κB（NF-κB）通路中上調(diào)一氧化氮合成酶的水平，后者刺激黑素細(xì)胞內(nèi)酪氨酸酶的活性，局部黑色素生成活躍，導(dǎo)致日曬區(qū)域出現(xiàn)明顯色素沉著[9]。建議使用SPF≥30，PA+++的廣譜防曬劑。

2? 外用藥物

外用藥能有效抑制、清除黃褐斑皮損處黑色素，尤其針對表皮型及色素型黃褐斑。

2.1 酪氨酸酶抑制劑

2.1.1 氫醌（HQ）：可抑制黑素細(xì)胞DNA和RNA合成，能競爭性與酪氨酸酶結(jié)合，抑制黑素小體形成或加速其降解。氫醌常用濃度為2%～5%，對皮膚有一定刺激性，濃度越大，刺激越大。

2.1.2 維A酸（RA）：是體內(nèi)維生素A代謝的中間產(chǎn)物，作用于酪氨酸酶基因表達或蛋白合成某個步驟中，使得酪氨酸酶生成量減少，還可加快表皮細(xì)胞更新，加速黑素的清除。

2.1.3 糖皮質(zhì)激素：可以抑制表皮多種細(xì)胞的炎癥因子及前列腺素的產(chǎn)生，在抗炎的同時抑制黑素細(xì)胞的代謝，減輕色素沉著。

鑒于長期使用激素的不良反應(yīng)，以及每種藥物單獨應(yīng)用的局限性，建議聯(lián)合應(yīng)用多種外用藥物。聯(lián)合使用氫醌、維A酸并配以局部使用糖皮質(zhì)激素能取得較好的療效，被稱之為“Kligman三聯(lián)配方”，其中糖皮質(zhì)激素除了能抑制色素沉著外，另一方面可減輕HQ、RA的刺激反應(yīng)，RA能抑制HQ氧化，同時促進藥物的透皮作用[10]。4% HQ，0.05% RA和0.01% 氟輕松（FA）的三聯(lián)霜劑（TCC），是目前唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于治療黃褐斑的霜劑，也是目前黃褐斑治療的一線用藥。其他含有熊果苷、壬二酸、曲酸、左旋維C、維生素E、谷胱甘肽等成分的外用制劑也有抑制黑素生成，加速黑素代謝的作用。

2.2 抗氧化劑：有學(xué)者提出，黃褐斑患者體內(nèi)存在氧化、抗氧化平衡紊亂[11]，故使用抗氧化劑，調(diào)節(jié)色素細(xì)胞微環(huán)境應(yīng)作為黃褐斑的基礎(chǔ)治療。維生素C，能阻止多巴氧化成多巴醌，抑制黑色素合成。維生素E，可通過抑制過氧化脂質(zhì)生成、抑制酪氨酸酶活性，減少黑色素生成，與維生素C聯(lián)合使用，可增加其抗自由基作用。谷胱甘肽，是人體內(nèi)源性產(chǎn)生的氨基酸肽，其還原形態(tài)能加速自由基的排泄，具有強大的抗氧化功效。推薦使用含維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽等抗氧化作用的外用產(chǎn)品，亦可口服片劑，必要時可靜脈注射，無明顯不良反應(yīng)。

3? 系統(tǒng)用藥

3.1 氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TXA）：近年來被認(rèn)為是治療黃褐斑的一線用藥，外用、內(nèi)服、靜脈注射、局部微針及聯(lián)合激光治療都取得了良好療效。氨甲環(huán)酸化學(xué)結(jié)構(gòu)與酪氨酸相似，通過與酪氨酸競爭，干擾了黑色素的生成;同時可阻止纖溶酶原轉(zhuǎn)化成纖溶酶，干擾黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞之間的聯(lián)系，減少黑素向角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)運[12]。近來有研究認(rèn)為TXA能通過抑制肥大細(xì)胞數(shù)目從而抑制毛細(xì)血管增生[13]。TXA對色素型、伴血管增生型黃褐斑均有較好療效。氨甲環(huán)酸口服推薦使用劑量0.25g/次，2～3次/d，使用1～2個月起效，建議連續(xù)維持治療6個月以上，治療過程中定期監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能及血粘度等。

孫慧等[14]對比聯(lián)合微針導(dǎo)入氨甲環(huán)酸與Q開關(guān)1 064nm激光和單用激光治療黃褐斑的療效差異，觀察組先采用微針導(dǎo)入氨甲環(huán)酸治療4次，隨后行Q開關(guān)1 064nm激光治療6次，對照組僅用Q開關(guān)1 064nm激光治療，療程同觀察組;6個月后觀察組黃褐斑面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（MASI）評分由（13.58±3.39）分降至（8.79±1.69）分，有效率為96.88%，對照組MASI評分由（13.89±3.23）分降至（10.74±1.92）分，有效率為81.25%，存在顯著性差異（P<0.05）。吳亭妍等[15]聯(lián)合使用納米微針導(dǎo)入0.5%氨甲環(huán)酸溶液，對治療皮膚暗沉、降低皮膚黑素安全有效。

3.2 甘草酸苷：甘草酸苷是甘草的主要活性成分，具有保護肝細(xì)胞、抗炎、抗病毒及免疫調(diào)節(jié)等作用。研究顯示甘草酸苷可抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，減少白三烯等炎癥因子產(chǎn)生，還可抑制毛細(xì)血管通透性，發(fā)揮抗炎和抑制血管擴張作用[16]。黃駿等[17]將30例黃褐斑患者隨機均分為兩組，治療組給予靜滴復(fù)方甘草酸苷注射液、口服維生素C、維生素E，對照組僅口服維生素C、維生素E，3個月后通過反射式共聚焦顯微鏡（RCM）、皮膚鏡和VISIA皮膚檢測儀等評估，結(jié)果顯示治療組療效明顯優(yōu)于對照組，治療組黑素顆粒和血管增生改善更為明顯。

4? 化學(xué)剝脫術(shù)

化學(xué)剝脫術(shù)治療黃褐斑是利用其快速剝脫角質(zhì)層的作用，通常對難治性表皮型效果較好，其機制為清除表皮內(nèi)黑色素，而無抑制黑色素的產(chǎn)生或運轉(zhuǎn)作用。目前，常用的剝脫劑包括：羥基乙酸、水楊酸、三氯乙酸及維A酸等?；瘜W(xué)剝脫術(shù)常見的不良反應(yīng)為局部輕度、短暫的紅斑、脫屑和水腫，深度剝脫可能造成燒灼感及刺痛等，容易產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和色素沉著，甚至加重黃褐斑的病情，此方法一般多聯(lián)合外用藥、系統(tǒng)用藥和激光等，亞洲及深膚色人群應(yīng)慎重選擇。

5? 激光

近年來，各類激光和強脈沖光利用其選擇性光熱作用原理，已經(jīng)普遍運用于黃褐斑的治療。臨床上用于治療黃褐斑的激光主要有：532nm、694nm、755nm、1 064nm Q開關(guān)激光，剝脫性和非剝脫性的點陣激光、強脈沖光、超皮秒激光等。

5.1 Q開關(guān)1 064nm Nd：YAG激光：目前，亞洲廣泛運用低能量（能量密度2～3.5mJ/cm2）、大光斑（光斑直徑5～8mm以上）的Q開關(guān)Nd：YAG 1 064nm治療黃褐斑，認(rèn)為可減少術(shù)后色素反彈與炎癥后色素沉著，但此治療模式下仍發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率高。近年Yue B等[18]采用分?jǐn)?shù)模式像素低能量1 064nm Q開關(guān)Nd：YAG激光對27例黃褐斑患者進行治療，共治療8次，間隔2～3周，結(jié)果提示治療后70%的患者得到了良好改善，在3個月的隨訪中，40%的患者出現(xiàn)部分復(fù)發(fā)，此復(fù)發(fā)率相對傳統(tǒng)低能量、大光斑模式調(diào)Q 1 064nm激光為低。張學(xué)軍等[19]將78例黃褐斑患者隨機分為兩組，對照組給予Q開關(guān)Nd：YAG 1 064nm激光治療，采用大光斑低能量模式，2周治療1次，治療6個月，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予氨甲環(huán)酸口服，0.25g/次，2次/d，連續(xù)服用6個月，治療后觀察組臨床總有效率82.05%，高于對照組的61.54%。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方案中，氨甲環(huán)酸能通過抑制血管增生，緩解由激光刺激造成的紅斑，減少發(fā)生激光后炎癥色素沉著的幾率，聯(lián)合方案既可加速已有黑色素的代謝，又可抑制黑色素的生成，效果優(yōu)于單一治療。目前，對于Q開關(guān)Nd：YAG 1 064nm激光治療的能量、模式、使用次數(shù)及聯(lián)合用藥的選擇均在進一步探索中，目的在于盡量避免深膚色人群的不良反應(yīng)以及降低復(fù)發(fā)率。

5.2 皮秒激光：孫慧等[20]使用755nm皮秒激光對52例黃褐斑患者治療3～4次，經(jīng)過4次治療，接近80%的黃褐斑患者比較滿意，經(jīng)隨訪未發(fā)現(xiàn)明顯復(fù)發(fā)和色素加深，同時還有改善皮膚質(zhì)地的作用。皮秒激光脈寬僅皮秒級別，有更好的選擇性，對正常組織的熱損傷小，因此炎癥后色素沉著發(fā)生率低。

5.3 強脈沖光（IPL）：為一系列非相干性不平行光，波長500～1 200nm，優(yōu)越性在于可根據(jù)患者具體情況，靈活調(diào)節(jié)脈沖波長、脈寬、能量密度及持續(xù)時間等，盡可能減少副反應(yīng)。Cho等[21]觀察51例黃褐斑患者，觀察組使用IPL聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸，對照組單使用IPL，8個月后隨訪觀察療效，結(jié)果提示觀察組療效優(yōu)于對照組，認(rèn)為IPL治療黃褐斑安全、有效，聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸可提高IPL治療效果。

5.4 超皮秒激光：Picoway超皮秒是目前唯一三波長的激光儀器（532/785/1 064nm），超皮秒激光將脈寬壓縮到比皮秒更短的時間，能在375ps超短脈沖內(nèi)輸出極高的能量，這種能量對黑素顆粒爆破能力極強，光能來不及轉(zhuǎn)化為熱能，對周圍的熱損傷極小。相比傳統(tǒng)激光，超皮秒的高峰值功率與超短脈沖是其優(yōu)勢，可更精準(zhǔn)、迅速爆破黑素顆粒，減輕術(shù)后發(fā)生紅斑、水腫及炎癥后色素沉著幾率，近年來已成為激光治療黃褐斑的新方向，但是對于深膚色人群，能量選擇不當(dāng)與治療次數(shù)過多都有可能發(fā)生色素沉著或永久性色素脫失，由于目前缺乏臨床大樣本的統(tǒng)計與觀察，治療選擇上需非常謹(jǐn)慎。

6? 小結(jié)

黃褐斑發(fā)病機制復(fù)雜，臨床診斷容易，治療困難，復(fù)發(fā)率高，綜合治療是趨勢，應(yīng)針對不同分型選擇不同個體化治療方案。黃褐斑患者應(yīng)簡潔護膚，將日常防曬、外用或口服抗氧化劑作為基礎(chǔ)治療，推薦口服氨甲環(huán)酸片，聯(lián)合使用三聯(lián)霜劑（TCC）作為一線治療。中重度黃褐斑或?qū)σ痪€治療方案不敏感者，表皮型、色素型及色素優(yōu)勢型者可聯(lián)用化學(xué)剝脫術(shù)或Q開關(guān)Nd：YAG 1 064nm激光，可加速黑色素的清除，近年來皮秒、超皮秒激光、微針導(dǎo)入氨甲環(huán)酸是新的、有潛力的治療方向;血管型、血管優(yōu)勢型可聯(lián)用強脈沖光與甘草酸酸注射液等，可減輕皮損炎癥反應(yīng)，減輕毛細(xì)血管擴張?；瘜W(xué)剝脫術(shù)及激光、強脈沖光、甚至超皮秒激光建議用于重度、頑固性及難治性黃褐斑，并應(yīng)注意能量選擇、治療次數(shù)、適應(yīng)證的把握、術(shù)后修復(fù)與防曬等，以盡量避免出現(xiàn)色素沉著、色素減退和膚色不均等不良反應(yīng)。

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[收稿日期]2019-07-09

本文引用格式：蘇欣，朱曉芳.黃褐斑的治療新進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（2）：167-170.