抗疏強(qiáng)骨合劑結(jié)合基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松藥物治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的療效分析

姚潔 歐國(guó)峰 董博 楊鋒 袁普衛(wèi) 王國(guó)柱 肖斌 康武林 劉芳 李曉偉

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000 3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨組織中骨量低下或骨微觀(guān)結(jié)構(gòu)改變，引起骨脆性和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特點(diǎn)的全身性代謝性疾病[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全世界原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患病人數(shù)約大于2億，世界衛(wèi)生組織將其列為老年人三大疾病之一[2]。有研究發(fā)現(xiàn)2000年全球約有900萬(wàn)新骨質(zhì)疏松性骨折，其中160萬(wàn)是髖部骨折，140萬(wàn)是脊椎骨折,大部分髖部、脊椎骨折的患者均需要住院治療，然而住院患者容易出現(xiàn)壓瘡、支氣管炎和尿路感染等急性并發(fā)癥，這使骨質(zhì)疏松性骨折患者發(fā)生死亡率達(dá)15%～30%，這幾乎與腦卒中和乳腺癌的死亡率相當(dāng)[3]。中醫(yī)將本病歸屬于“骨痿”“骨痹”等范疇，雖然其病因病機(jī)尚未完全闡述，但多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為此病是由于腎虛精虧為本，或脾胃功能失調(diào)，或氣滯血瘀等因素所致，治療以中藥復(fù)方、湯劑、針灸、物理治療等方法為主均取得一定的治療效果。本研究擬通過(guò)臨床試驗(yàn)應(yīng)用抗疏強(qiáng)骨合劑結(jié)合基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松藥物治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，探討其臨床有效性及安全性，為進(jìn)一步應(yīng)用傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)新技術(shù)相結(jié)合防治骨質(zhì)疏松癥的思路提供支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2017年12月由陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院和陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨科門(mén)診及住院收治的符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]的174例原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，按照就診順序分為治療組和對(duì)照1組、對(duì)照2組，每組各58例，治療組男23例，女35例；年齡55～73歲，平均(66.17±6.43)歲；對(duì)照1組男25例，女33例，年齡54～75歲，平均(64.03±5.94)歲；對(duì)照2組男27例，女31例，年齡53～74歲，平均(65.94±5.76)歲。兩組患者在性別、年齡、病程等資料上比較均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：基于雙能X線(xiàn)吸收檢測(cè)法(DXA)測(cè)量的骨密度值符合低骨量T值<-1.0(正常：T值≥-1.0；骨量減少：-2.5

脫硫石膏在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和土壤改良中的應(yīng)用……………………………… 陶曉娜，劉 丹，桃日尼棍，武天妮，娜日蘇，祁 智（89）

傳統(tǒng)的從農(nóng)戶(hù)手中收購(gòu)藥材的模式中，中藥材種植企業(yè)并未能完全兌付“種植”功能，受到農(nóng)戶(hù)種植水平、當(dāng)年度水文光照條件限制較大，對(duì)于提高中藥材質(zhì)量、提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益、提高企業(yè)市場(chǎng)份額有較大限制，因此中藥材種植企業(yè)應(yīng)當(dāng)將藥材的種植和生產(chǎn)抓在手中。企業(yè)與中藥材產(chǎn)地農(nóng)戶(hù)簽訂合同，約定中藥材質(zhì)量、農(nóng)殘、藥殘和收購(gòu)數(shù)量、收購(gòu)價(jià)格，由企業(yè)提供種子、肥料、種植技術(shù)，這種合作的方式能夠有效提高中藥材的質(zhì)量，為企業(yè)提供穩(wěn)定的、優(yōu)秀的中藥材資源，有助于企業(yè)提高經(jīng)濟(jì)效益，改善當(dāng)前中藥材在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上的窘境，實(shí)現(xiàn)中藥材產(chǎn)業(yè)整體的產(chǎn)能擴(kuò)大。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

治療組、對(duì)照1組、對(duì)照2組治療后總有效率分別為87.18%、66.67%、82.05%。三組組間比較，治療組與對(duì)照2組明顯優(yōu)于對(duì)照1組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1；治療組與對(duì)照2組比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。

1.4 治療方法

1.4.1治療組：給予抗疏強(qiáng)骨合劑(陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一配制)，用法用量：口服，一次10 mL，每日3次。同時(shí)給予碳酸鈣D3片(鈣爾奇D，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029)，口服，每天1片，每日1次；阿侖膦酸鈉片(福善美，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130085)，早晨空腹用溫開(kāi)水吞服，半小時(shí)內(nèi)不能進(jìn)食和平躺，每次70 mg，每周1次。連續(xù)治療6個(gè)月后進(jìn)行療效對(duì)比觀(guān)察。

1.4.2對(duì)照1組：給予碳酸鈣D3片，口服，每天1片，每日1次；阿侖膦酸鈉片，早晨空腹用溫開(kāi)水吞服，半小時(shí)內(nèi)不能進(jìn)食和平躺，每次70 mg，每周1次。連續(xù)治療6個(gè)月后進(jìn)行療效對(duì)比觀(guān)察。

治療前三組患者骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在治療后三組患者的骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)均有所下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較中，治療組治療后在PINP、β-CTX指標(biāo)上改善優(yōu)于兩對(duì)照組治療(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

1.5 觀(guān)察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

三組患者各部位的T值均不相同，腰椎以及股骨頸的值最低，而大粗隆值最高，治療前各組各部分的T值相比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后三組患者骨密度值有所提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較治療組在腰椎及股骨頸部分骨密度值提高與對(duì)照組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他部分骨密度值無(wú)明顯差異(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

1.5.4安全性評(píng)價(jià)：觀(guān)察治療后患者的體格檢查及體征(身高、體重、呼吸、脈搏、血壓)、常規(guī)輔助檢查(三大常規(guī)、肝腎功、血鈣、血磷和心電圖)是否異常，記錄異常的指標(biāo)；且詳細(xì)記錄出現(xiàn)的不良反應(yīng)、持續(xù)及消失時(shí)間、臨床癥狀及處理方法。

1.5.3骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)：使用Elecsys2010電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，入組時(shí)和治療6個(gè)月分別檢測(cè)各組的血清I型前膠原氨基端前肽(PINP)和I型膠原羧基末端肽(β-CTX)水平。

1.5.2骨密度檢測(cè)：治療前后所有患者均由同一專(zhuān)職技師使用法國(guó)MEDILNK公司OSTEOCOR雙能X線(xiàn)骨密度儀[變異系數(shù)(CV)<0.1%，準(zhǔn)確度≥99%]測(cè)定腰椎(L1-L4)、股骨頸(Neck)、粗隆間(Inter)、Ward’s三角區(qū)(Ward’s)的骨密度，其中腰椎L1-L4取平均值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有較為典型的骨質(zhì)疏松癥狀且符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②男性年齡≥60歲，女性需絕經(jīng)≥2年且年齡≥45歲；③自愿參加該臨床試驗(yàn)且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②男性年齡<60歲，女性絕經(jīng)<2且年齡<45歲；③因其他骨代謝疾病而繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者，長(zhǎng)期服用影響骨代謝藥物，不能間斷者，6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療者；④身體狀態(tài)差，合并有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病者；⑤易發(fā)生過(guò)敏者或?qū)χ兴庍^(guò)敏者；⑥依從性差者。

三組患者主癥、次癥單項(xiàng)積分治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后除對(duì)照1組在主癥中腰背疼痛、下肢疼痛，次癥中神疲倦怠、大便溏泄、麻木不仁較治療前無(wú)明顯差異(P>0.05)外，余主癥、次癥積分以及治療組和對(duì)照2組均與治療前有顯著差異(P<0.05)；進(jìn)一步組間比較發(fā)現(xiàn)治療組優(yōu)于兩對(duì)照組治療(P<0.05)，對(duì)照2組優(yōu)于對(duì)照1組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2、表3。

表1 三組患者經(jīng)治療后的中醫(yī)臨床療效比較 Table 1 Comparison of clinical effects of TCM among the three groups after the treatment

注：*P=0.001<0.05，#P=0.007<0.05。

2.2 三組患者主癥、次癥中各單項(xiàng)積分比較

國(guó)際推薦的加載模式為恒應(yīng)變加載，這就要求預(yù)判結(jié)構(gòu)的屈服點(diǎn)，在彈性階段采用力控制加載，結(jié)構(gòu)屈服后便采用位移控制加載.該方法在實(shí)際試驗(yàn)中很難實(shí)現(xiàn)，因此，本文采用恒位移加載模式(圖6)，設(shè)計(jì)加載位移控制為4 mm/s，勻速加載以控制結(jié)構(gòu)均勻變形.

2.3 三組患者治療前后骨密度值比較

1.5.1中醫(yī)證候積分評(píng)價(jià)：參照《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專(zhuān)家共識(shí)(2015)》[5]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002)》[6]擬定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①痊愈：中醫(yī)證候癥狀消失或基本消失，證候積分減少，n≥95%；②顯效：中醫(yī)證候癥狀明顯改善，證候積分減少，70%≤n<95%；③有效：中醫(yī)證候癥狀均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少，30%≤n<70%；④無(wú)效：中醫(yī)證候癥狀無(wú)明顯改善，甚至加重，證候積分減少，n<30%。計(jì)算公式(尼莫地平法)為：[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。

2.4 三組患者治療前后骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)比較

1.4.3對(duì)照2組：給予仙靈骨葆膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025337)，口服。一次3粒，每日2次。同時(shí)給予碳酸鈣D3片，口服，每天1片，每日1次；阿侖膦酸鈉片，早晨空腹用溫開(kāi)水吞服，半小時(shí)內(nèi)不能進(jìn)食和平躺，每次70 mg，每周1次。連續(xù)治療6個(gè)月后進(jìn)行療效對(duì)比觀(guān)察。

術(shù)后UCLA評(píng)分、Rowes評(píng)分、ASES評(píng)分、Constant-murely評(píng)分均較術(shù)前明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。VAS評(píng)分較術(shù)前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。典型病例表現(xiàn)見(jiàn)圖1。

表2 三組患者主癥中各單項(xiàng)積分比較分)Table 2 Comparison of individual scores of the main symptoms among the three groups scale)

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05；與對(duì)照1組相比，$P<0.05。

表3 三組患者次癥中各單項(xiàng)積分比較分)Table 3 Comparison of individual scores of secondary diseases among the three groups scale)

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05；與對(duì)照1組相比，$P<0.05。

表4 三組患者治療前后骨密度T值比較Table 4 Comparison of bone mineral density T values before and after treatment among three groups

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05。

組別PINPNeck 治療組(n=58)治療前62.09±19.430.37±0.16治療后43.38±16.71*#0.19±0.14*#對(duì)照1組(n=58)治療前61.81±21.080.35±0.13治療后48.70±20.18*0.25±0.14*對(duì)照2組(n=58)治療前63.13±20.720.39±0.11治療后47.64±18.32*0.24±0.23*

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

安全性檢測(cè)結(jié)果顯示，所有患者一般生命體征良好，治療前后血、尿、大便常規(guī)，肝腎功、血鈣、血磷均未見(jiàn)明顯異常。不良反應(yīng)情況：治療組2例、對(duì)照2組3例患者出現(xiàn)胃部不適，囑中藥飯后服用后癥狀改善；治療組5例、對(duì)照1組4例、對(duì)照2組3例患者出現(xiàn)輕度便秘，告知調(diào)節(jié)飲食后癥狀逐漸緩解。

3 討論

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥常見(jiàn)于老年人和絕經(jīng)后婦女，根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，人體是作為有機(jī)的整體，其五臟六腑、氣血陰陽(yáng)之間相互作用及影響，腎主骨，腎精不足則骨髓不滿(mǎn)，故從腎論治得到醫(yī)家統(tǒng)一的意見(jiàn)[7-8]。肝腎同源，主疏泄，主藏血，兩者之間互相轉(zhuǎn)化，若肝失疏泄，血與精津液生產(chǎn)及運(yùn)行則受到影響，骨不得充，筋骨不堅(jiān)，引起疼痛[9]。陜西省名中醫(yī)劉德玉教授認(rèn)為患骨瘺(骨質(zhì)疏松癥)是因人素體減弱，臟腑虛衰，耗損正氣，以致肝腎虧虛為本，正氣不足，無(wú)力生血行血，血行不暢，筋骨經(jīng)脈不得濡養(yǎng)，并且在臨床工作中發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折不是單一的表現(xiàn)為一個(gè)證型，它可能是一個(gè)綜合的影響，肝腎虧虛為本，脾胃功能虛弱，血瘀則致病，因此確立以補(bǔ)益肝腎、健脾活血、強(qiáng)筋健骨為主的治療原則，在一定程度上應(yīng)該比單純地針對(duì)一種致病因素要好。

作為農(nóng)村學(xué)校的學(xué)生來(lái)說(shuō)，學(xué)英語(yǔ)最大的困難就是缺少實(shí)踐的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致出現(xiàn)了很多做題行，開(kāi)口難的現(xiàn)象。教師在教學(xué)過(guò)程中，就應(yīng)該多關(guān)注這一方面，多為學(xué)生學(xué)生創(chuàng)設(shè)開(kāi)口交際的機(jī)會(huì)和時(shí)間，教師可以利用課堂前五分鐘進(jìn)行duty report，free talk等，讓學(xué)生上臺(tái)鍛煉。

“抗疏強(qiáng)骨合劑”是劉德玉教授經(jīng)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出來(lái)治療骨質(zhì)疏松癥的經(jīng)驗(yàn)方，這是以補(bǔ)益肝腎為大法的代表方劑，并作為陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥取得了良好的臨床效果[10]，方中以黃芪、熟地益氣助陽(yáng)，補(bǔ)肝益腎，共為君藥；仙靈脾、肉蓯蓉、菟絲子補(bǔ)益脾腎，益精養(yǎng)血，強(qiáng)筋健骨，助君藥補(bǔ)肝益腎之功；佐以當(dāng)歸、丹參、三七粉活血、補(bǔ)血以祛瘀，延胡索、白芍活血養(yǎng)血以止痛，骨碎補(bǔ)、牛膝協(xié)助君藥補(bǔ)腎強(qiáng)骨，佐藥相配，則活血化瘀之功益著；甘草益氣止痛，調(diào)和諸藥。諸藥合用，使肝腎得補(bǔ)，瘀血得祛，標(biāo)本同治。若患者腰膝酸軟、冷痛、五更泄瀉加用補(bǔ)骨脂；若患者伴有腎陰虛癥狀加生地黃；若患者需要長(zhǎng)期服藥，加白術(shù)以健脾益氣。仙靈骨葆膠囊是臨床上常用治療骨質(zhì)疏松癥的中成藥，最新指南介紹，中成藥聯(lián)合基礎(chǔ)治療可以對(duì)骨質(zhì)疏松癥起到良好的治療效果[5]。有研究表明[11-13]仙靈骨葆膠囊能有效促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，抑制骨吸收，促進(jìn)成骨細(xì)胞蛋白質(zhì)含量升高，改善骨小梁結(jié)構(gòu)，從而改善骨質(zhì)疏松癥患者臨床癥狀。劉雄[14]在臨床上使用阿侖膦酸鈉聯(lián)合鈣劑觀(guān)察隨訪(fǎng)4年的臨床研究中顯示服用阿侖膦酸鈉4年內(nèi)骨密度一直在提高，生化指標(biāo)一直下降并且患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較高。蔡敏等[15]通過(guò)臨床觀(guān)察阿侖膦酸鈉治療老年人原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥以及對(duì)骨代謝的臨床影響，研究發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉可以在一定程度上抑制老年人的骨質(zhì)吸收，減緩一定的臨床癥狀。諸多研究均表明阿侖膦酸鈉能有效抑制骨質(zhì)的吸收，且已被臨床廣泛的應(yīng)用。

通過(guò)試驗(yàn)表明：應(yīng)用打孔注藥防治黃斑星天牛效果明顯，從黃斑星天牛生物學(xué)特性看，因2a一代，且世代重疊，防治時(shí)間長(zhǎng)，幼蟲(chóng)在受害木中活動(dòng)時(shí)進(jìn)行防治，對(duì)1a齡和2a齡的幼蟲(chóng)都有防治效果，從而減少了成蟲(chóng)的羽化和繁殖數(shù)量。另外，受害木癥狀比較明顯，防治時(shí)針對(duì)性比較強(qiáng)，7月—8月黃斑星天牛羽化時(shí)，同時(shí)配合噴霧防治，能進(jìn)一步控制害蟲(chóng)的傳播面積，起到多重防治的效果。

本研究利用抗疏強(qiáng)骨合劑+碳酸鈣D3片+阿侖膦酸鈉治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，不管在中醫(yī)證候臨床療效上，還是在骨密度值、骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)等方面均明顯優(yōu)于碳酸鈣D3片+阿侖膦酸鈉的治療，在臨床療效上雖然與仙靈骨葆膠囊相當(dāng)，但在骨密度值及骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的改善情況上均優(yōu)于仙靈骨葆膠囊，且藥物安全性檢測(cè)顯示均未出現(xiàn)異常，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。研究表明抗疏強(qiáng)骨合劑和仙靈骨葆膠囊均能明顯降低中醫(yī)證候積分；對(duì)主癥單項(xiàng)癥狀中腰背疼痛、下肢痿弱改善優(yōu)于仙靈骨葆膠囊，對(duì)次癥單項(xiàng)癥狀中目眩耳鳴、腰膝酸軟、腰脊刺痛、神疲倦怠、大便溏泄、麻木不仁改善優(yōu)于仙靈骨葆膠囊；治療組治療后總有效率為86.96%，對(duì)照2組治療后總有效率為82.61%，均優(yōu)于單純的西藥組，說(shuō)明中藥能增加骨質(zhì)疏松癥患者治療療效。且研究還表明抗疏強(qiáng)骨合劑能提高骨質(zhì)疏松癥患者腰椎及股骨頸部位的骨密度值，改善骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)，調(diào)節(jié)骨代謝平衡。研究表明抗疏強(qiáng)骨合劑結(jié)合基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療能增加臨床療效，更好地緩解原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的臨床癥狀，以補(bǔ)益肝腎為大法，療效確切，組方合理。