Gal-3、sST-2和BNP在預(yù)測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者主要心血管不良事件的臨床價(jià)值

周 奕，李 黎

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 急診科，上海 200021)

左心室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HfpEF)是一種心臟舒張功能下降為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，其左心室射血分?jǐn)?shù)正常，由于室壁的順應(yīng)性下降引起心室充盈受損，引起左心室舒張末壓力增高，肺淤血和心搏量減少[1-2]。心力衰竭是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段，往往伴發(fā)各種心血管不良事件的發(fā)生，具有較高的致死率，對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅，如何早期預(yù)測(cè)心血管不良事件的發(fā)生，是降低病死率的關(guān)鍵[3]。血清半乳糖凝集素-3(Gal-3)對(duì)心肌重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)生發(fā)展具有一定的聯(lián)系，是預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)[4]?？扇苄砸至鲎饔?2(sST-2)與心肌纖維化和重構(gòu)的過程中具有重要作用[5]；腦鈉肽(BNP)是由于心臟容量負(fù)荷導(dǎo)致心室肌被牽拉分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，與心臟收縮具有密切關(guān)系[6]。本組研究通過觀察血清Gal-3、sST-2和 BNP對(duì)HfpEF患者并發(fā)心血管不良事件的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年1月至2017年12月在我院診斷和治療的HfpEF患者126例，為HfpEF組。其中男76例，女50例，年齡45～79歲，平均(61.38±7.19)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(23.46±3.46) kg/m2，合并疾病：高血壓56例，糖尿病43例和冠心病62例。按照美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)的心功能標(biāo)準(zhǔn)分為：Ⅱ級(jí)56例，Ⅲ級(jí)44例和Ⅳ級(jí)26例。所有患者均符合ESC2008年的HfpEF診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]滿足以下3個(gè)條件：存在心力衰竭的癥狀和體征；左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)>45%；并有左心室舒張功能不全。納入標(biāo)準(zhǔn)：均簽署知情同意書；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：擴(kuò)張性心臟??；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；心瓣膜病和心包炎；嚴(yán)重感染；惡性腫瘤和自身免疫性疾病。選擇同期在我院健康體檢者60例，為健康對(duì)照組。其中男34例，女26例，年齡45～79歲，平均(62.18±6.38)歲，BMI(23.09±4.17) kg/m2，合并疾?。焊哐獕?7例，糖尿病23例和冠心病29例。兩組在年齡、性別、BMI和合并疾病等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 患者入院后予以吸氧，控制血壓，利尿，治療房顫、冠心病和心律失常等，主要包括利尿劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，醛固酮受體拮抗劑和血管擴(kuò)張劑，并予以積極飲食調(diào)整，運(yùn)動(dòng)和鍛煉身體。

1.2.2血液標(biāo)本抽取和檢測(cè) 患者入院后抽取肘靜脈血10 ml，采用抗凝管收集血液，采用離心機(jī)將血液離心，離心半徑15 cm，離心速度3 000 r/min，離心15 min，抽取上清液放置在除酶管內(nèi)，放置在-70 ℃冰箱中保存。Gal-3、sST-2和 BNP采用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒采用上海森玨公司，根據(jù)試劑盒說明操作。

1.2.3隨訪 所有HfpEF患者出院后均隨訪1年，每隔2月隨訪1次。1年內(nèi)主要心血管不良事件(MACE)的定義：心力衰竭再住院、心源性死亡和非致死性心肌梗死。根據(jù)是否發(fā)生MACE分為MACE組(28例)和非MACE組(98例)。

1.2.4心功能超聲檢測(cè) 采用彩色多普勒超聲(美國 GE Vivid7)進(jìn)行心功能檢測(cè)，對(duì)心動(dòng)周期檢測(cè)3個(gè)周期，測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，并計(jì)算出左心房容積指數(shù)(LAVI)=8×[3π(A1×A2/L)]-1×體表面積-1，其中分別為心尖四腔和二腔切面測(cè)定左心房最大面積，而L為左心房室瓣環(huán)連線中點(diǎn)到心房頂部的距離。并對(duì)心臟結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)定，測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑，舒張末期后壁厚度和舒張末期室間隔厚度，并根據(jù)公式計(jì)算出左心室質(zhì)量。所有患者均由同一醫(yī)生操作完成。

1.2.5觀察指標(biāo) 觀察兩組血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF變化，與心功能分級(jí)和MACE發(fā)生關(guān)系，及HfpEF患者血清Gal-3、sST-2和BNP血清在預(yù)測(cè)MACE靈敏度和特異度。

2 結(jié) 果

2.1血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF變化 HfpEF組血清Gal-3、sST-2、BNP和LAVI水平明顯高于健康對(duì)照組(P<0.01)，而兩組的LVEF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF變化

2.2血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF與 HfpEF患者心功能分級(jí)的關(guān)系 HfpEF患者血清Gal-3、sST-2、BNP和LAVI水平隨著心功能分級(jí)的增加而升高(P<0.01)，而LVEF與心功能分級(jí)無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表2。

表2 血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF與 HfpEF患者心功能分級(jí)的關(guān)系

注：與Ⅱ級(jí)比較，*P<0.01；與Ⅲ級(jí)比較，#P<0.01

2.3血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF與 HfpEF患者不良事件的關(guān)系 HfpEF患者M(jìn)ACE組的血清Gal-3、sST-2、BNP和LAVI水平明顯高于非MACE組(P<0.01)，而LVEF在兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 血清Gal-3、sST-2、BNP、LAVI和LVEF與 HfpEF患者不良事件的關(guān)系

2.4HFpEF患者血清Gal-3、sST-2和 BNP水平在預(yù)測(cè)不良事件的效能 HFpEF患者血清Gal-3、sST-2和BNP水平在預(yù)測(cè)不良事件方面具有較高的靈敏度和特異度，將3個(gè)指標(biāo)進(jìn)行l(wèi)ogistics分析得方程0.294×XGal-3+1.736×XsST-2+0.011×XBNP-28.308，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合3個(gè)指標(biāo)(Gal-3+sST-2+BNP)在預(yù)測(cè)主要心血管不良事件具有更高的診斷效能，其靈敏度為96.4%，特異度為91.8%，其曲線下面積(AUC)明顯高于Gal-3(Z=3.328，P<0.01)、sST-2(Z=2.316，P<0.01)和BNP(Z=2.985，P<0.01)，而3個(gè)Gal-3、sST-2和 BNP指標(biāo)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4和圖1。

表4 HFpEF患者血清Gal-3、sST-2和 BNP水平在預(yù)測(cè)不良事件的效能

圖1 HFpEF患者血清Gal-3、sST-2和 BNP水平在預(yù)測(cè)不良事件的靈敏度和特異度

3 討 論

長期以來LVEF是診斷收縮性心力衰竭的重要的參考指標(biāo)，一般認(rèn)為LVEF正常，左心室功能不存在收縮功能障礙，而近些年的研究發(fā)現(xiàn)LVEF正常的心力衰竭患者存在舒張功能障礙，這類患者稱為HFpEF。此類患者往往缺乏特異度的癥狀和體征，故早期診斷和預(yù)后的判斷存在一定的困難，多發(fā)生與老年患者，女性多于男性，常常合并高血壓，糖尿病和冠心病等基礎(chǔ)疾病。本組研究顯示HFpEF組的LAVI水平明顯高于健康對(duì)照組，并且隨著心力衰竭分級(jí)增高而增高，并且發(fā)現(xiàn)發(fā)生MACE組患者的LAVI水平明顯高于非發(fā)生MACE組，符合HFpEF患者的特點(diǎn)?，F(xiàn)超聲診斷HFpEF具有便攜，廉價(jià)和無創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)，但其檢查結(jié)果易受到檢測(cè)醫(yī)師技能水平的影響，故尋找快速，準(zhǔn)確和客觀的方法診斷HFpEF已經(jīng)成為目前的研究熱點(diǎn)。

Gal-3是凝集素家族的成員之一，主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等，參與多種病理生理過程，尤其在纖維化的形成過程中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)有研究表明Gal-3可以誘導(dǎo)纖維細(xì)胞的增值和膠原纖維的沉積，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，心力衰竭患者Gal-3水平明顯升高，是心肌重構(gòu)的重要標(biāo)記物，也是心力衰竭預(yù)后的重要指標(biāo)[8-9]。本組研究顯示HFpEF組血清Gal-3水平明顯高于健康對(duì)照組，并且發(fā)現(xiàn)隨著心力衰竭分級(jí)的升高，其水平逐漸升高，說明Gal-3水平與HFpEF疾病有一定的相關(guān)性。與文獻(xiàn)報(bào)道HFpEF患者出現(xiàn)Gal-3水平增高結(jié)果一致[10]。當(dāng)HFpEF患者出現(xiàn)心力衰竭時(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌激素長期刺激促進(jìn)心室重構(gòu)，對(duì)心肌損傷和心功能惡化具有促進(jìn)作用，從而形成惡性循環(huán)，故有這些學(xué)者認(rèn)為Gal-3是心力衰竭時(shí)溝通炎癥反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌激素系統(tǒng)之間的橋梁[11]。在是否發(fā)生MACE方面的研究發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生MACE組比較血清Gal-3水平出現(xiàn)明顯升高，并且通過隨訪1年發(fā)現(xiàn)Gal-3水平在診斷MACE發(fā)生具有較高的診斷效能，當(dāng)Gal-3>23.77 ng/ml，其靈敏度為85.7%，特異度為67.3%，曲線下面積為0.821，故對(duì)發(fā)生MACE具有較高的靈敏度和特異度。與文獻(xiàn)報(bào)道Gal-3水平是預(yù)測(cè)心力衰竭預(yù)后的重要指標(biāo)一致[12]，說明Gal-3有望成為預(yù)測(cè)MACE發(fā)生的重要指標(biāo)。

ST-2屬于白細(xì)胞介素(IL)-1家族成員，1989年首次被發(fā)現(xiàn)，位于2q12染色體上，分為跨模型ST-2(ST2L)和水溶性ST-2兩種形式，ST2L和sST2存在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合配體蛋白的關(guān)系，IL-33/ sST-2信號(hào)通路具有促進(jìn)心臟纖維化和心肌重構(gòu)作用，而IL-33/ST2L信號(hào)通路具有抑制心肌重構(gòu)和纖維化的作用。當(dāng)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞受到機(jī)械性牽張時(shí)，可誘導(dǎo)sST-2的表達(dá)，從而抑制IL-33/ST2L信號(hào)通路對(duì)心臟的保護(hù)作用受到抑制[13-14]。近年來研究證實(shí)sST-2與心肌纖維化、心室重構(gòu)和心肌功能障礙具有密切關(guān)系，是反映心肌重構(gòu)和纖維化的重要標(biāo)記物，且不受年齡、性別和瓣膜性心臟病的影響[15]。本組研究顯示HFpEF組患者血清sST-2水平明顯高于健康對(duì)照組，并且隨著心功能分級(jí)升高而升高，說明sST-2水平是反映HFpEF患者心力衰竭嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果類似[16]。本組研究還發(fā)現(xiàn)MACE組血清sST-2水平明顯高于非MACE組，并且在預(yù)測(cè)1年內(nèi)發(fā)生MACE具有較高的診斷效能，當(dāng)血清sST-2>6.21 pg/ml時(shí)，其靈敏度為89.3%，特異度80.6%，曲線下面積為0.907，具有較高的靈敏度和特異度，與文獻(xiàn)報(bào)道sST-2水平能夠預(yù)測(cè)慢性心力衰竭患者病死率和預(yù)測(cè)1年HFpEF患者心力衰竭不良事件發(fā)生率類似[17]。

BNP是由心肌細(xì)胞分泌的內(nèi)分泌激素，具有排鈉利尿作用，增加血管通透性，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)興奮，降低心臟負(fù)荷[18]。BNP對(duì)心臟負(fù)荷具有較高的敏感性和靈敏度。當(dāng)心肌肥厚，心臟出現(xiàn)擴(kuò)大，心功能不全時(shí)，心室肌細(xì)胞分泌BNP明顯增加，并通過與利鈉肽受體A結(jié)合，發(fā)揮其病理生理過程[19]。本組研究顯示HfpEF組患者血清BNP水平明顯高于健康對(duì)照組，并且隨著心功能分級(jí)的升高而升高，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致[20]，說明BNP是反映HfpEF疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。本組研究還顯示發(fā)生MACE血清BNP水平明顯高于非MACE組，并且在預(yù)測(cè)1年內(nèi)發(fā)生MACE具有較高的靈敏度和特異度。本組研究顯示聯(lián)合Gal-3、sST-2和 BNP檢測(cè)在預(yù)測(cè)MACE發(fā)生，其靈敏度高達(dá)96.4%，特異度91.8%，曲線下面積為0.983明顯高于單個(gè)指標(biāo)的檢測(cè)，說明3個(gè)指標(biāo)具有某種聯(lián)系，在預(yù)測(cè)MACE發(fā)生具有一定的互補(bǔ)作用，其確切機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

總之，血清Gal-3、sST-2和 BNP水平與HfpEF疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，并且在預(yù)測(cè)MACE發(fā)生具有重要臨床價(jià)值。