氣血雙補(bǔ)與氣陰雙補(bǔ)法配合同步放化療治療胸部惡性腫瘤臨床研究＊

李小軍，馮春蘭，陳東基

（甘肅省武威腫瘤醫(yī)院放療科，甘肅 武威 733000）

胸部腫瘤主要包括食管癌、肺癌、乳腺癌及縱隔腫瘤等，國(guó)際腫瘤研究機(jī)構(gòu)（International Agency for ResearchonCancer）發(fā)布了有關(guān)全球癌癥狀況的研究數(shù)據(jù)，排第1 位的肺癌發(fā)病占總病例數(shù)的11.6%，并且是癌癥死亡的主要原因，占癌癥總死亡人數(shù)的18.4%[1]。在我國(guó)，對(duì)2015 年368 個(gè)腫瘤登記處的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，胸部惡性腫瘤的發(fā)病率占全身惡性腫瘤發(fā)病率的34%(包括了肺癌、乳腺癌、食管癌等)，最常見(jiàn)的癌癥死亡包括肺、肝、胃、食管和結(jié)直腸，其中胸部腫瘤中的肺癌（23.4%）和食管癌（8.2%）占所有癌癥死亡的31.6%[2]。我國(guó)食管癌發(fā)病患者數(shù)占全世界的一半以上，肺癌其發(fā)病率和病死率逐年升高，由此可見(jiàn)胸部惡性腫瘤的治療尤為重要。胸部腫瘤因其特殊的解剖部位，臨近大血管、氣道、心臟，臨床中腫瘤常侵犯并包繞周?chē)M織，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為中晚期，失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)。其次多為老年發(fā)病，部分患者因心肺功能原因而不能耐受手術(shù)，此時(shí)放化療成為其主要的治療手段，胸部惡性腫瘤患者在應(yīng)用放射治療獲得療效的同時(shí),也引起一些相關(guān)的不良反應(yīng)加放射性肺炎、放射性食管炎、放射性心臟損傷[3-4]。近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療腫瘤方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)已被國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)可。研究表明，許多中藥對(duì)癌細(xì)胞具有抑制或殺傷作用，一些中藥具有免疫調(diào)節(jié)作用[5]。能明顯減輕放化療毒副作用，增強(qiáng)腫瘤的細(xì)胞對(duì)放療、化療的敏感性，減少副反應(yīng)的產(chǎn)生。我科經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐，在胸部惡性腫瘤放化療期間根據(jù)放療計(jì)劃中肺組織的受照劑量進(jìn)行分層研究。2011 年1 月～2017 年12 月間，我們應(yīng)用中醫(yī)辯證氣血雙補(bǔ)或氣陰雙補(bǔ)法配合同步放化療治療胸部惡性腫瘤360 例患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 臨床資料

選擇2011 年1 月至2017 年12 月間在武威腫瘤醫(yī)院就診的360 例中晚期胸部惡性腫瘤患者，TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)參照《惡性腫瘤TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)》[6]，其中食管癌為中晚期（T2N1M0、T3N1M0、T4 任何NM0期、任何T 任何NM1a、1b 期、Ⅱb～Ⅳ期），局部晚期肺癌(T1-3N2M0 期、TxN3M0 和T4NxM0 期)，乳腺癌為術(shù)后放療及胸壁復(fù)發(fā)，縱膈、氣管腫瘤、胸腔轉(zhuǎn)移瘤及其它腫瘤為術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)及無(wú)法手術(shù)者。符合惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)者；病理證實(shí)為惡性腫瘤；年齡≤80 歲；KPS 評(píng)分≥70 分；無(wú)放化療治療禁忌癥；無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾??；預(yù)計(jì)生存期＞6 個(gè)月；自愿參加并書(shū)面簽署知情同意書(shū)。排除對(duì)化療藥物過(guò)敏者。按入院先后順序，采用隨機(jī)分組研究方法，將胸部惡性腫瘤病例分為放化療組與放化療+中藥組（氣血雙補(bǔ)法+放化療、氣陰雙補(bǔ)法+放化療），應(yīng)用不同劑型的中藥配合同步放化療治療，治療組與對(duì)照組各180 例。對(duì)于放療計(jì)劃正常肺組織受照劑量：V5≥65%，平均劑量≥15Gy，作為分層依據(jù)，采用氣陰雙補(bǔ)法聯(lián)合放化療治療。兩組患者年齡、分期、體力狀況評(píng)分、病種、放化療劑量等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組和治療組均采用相同的同步放化療方案。放射治療:采用調(diào)強(qiáng)適形照射技術(shù)，靶區(qū)勾畫(huà)參照《放射腫瘤學(xué)》[7]中勾畫(huà)范圍標(biāo)準(zhǔn)，危及器官勾畫(huà)：根據(jù)ICRU50 號(hào)和60 號(hào)報(bào)告的定義[8-9]，放療劑量：計(jì)劃靶體積（PTV）54Gy/28 次，腫瘤靶體積（PGTV）60Gy/28 次,1 次/日，每周5 天，連續(xù)放療。正常組織劑量限制，脊髓PRV：Dmax≤45Gy；心臟：V40≤30%；肺：V20≤30%，平均劑量≤15Gy?；紲y(cè)肺（肺癌放療）：V20≤30%，平均劑量≤20Gy，以上限量盡可能滿足。兩組患者均根據(jù)詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)采用同步化療，化療期間按相同原則予止嘔、加快代謝、護(hù)胃、保肝及營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療，不用其他免疫及抗腫瘤治療。

治療組根據(jù)正常肺組織受照劑量：V5≥65%，平均劑量≥15Gy，作為分層依據(jù)，采用氣陰雙補(bǔ)法聯(lián)合放化療治療。氣陰雙補(bǔ)法組方為四君子合沙參麥冬湯，藥物組成：黨參20g，麥冬20g，白術(shù)10g，茯苓10g，玉竹6g，花粉6g，冬桑葉6g，甘草6g。治療組中正常肺組織低于劑量限制者采用氣血雙補(bǔ)法聯(lián)合放化療治療。具有進(jìn)食哽噎無(wú)法進(jìn)食顆粒劑型者，口服八珍湯，藥物組成：黨參20g、熟地黃15g、白術(shù)10g、茯苓10g、當(dāng)歸12g、白芍15g、川芎10g、甘草6g 組成，加生姜3 片，大棗2 枚。中藥湯劑日1 劑，水煎2 次取汁200ml 分早晚2 次服。無(wú)進(jìn)食影響者口服本院自制扶正固本顆粒(甘肅省武威腫瘤醫(yī)院生產(chǎn)，批號(hào)：甘藥制字Z04061113)至疾病進(jìn)展(組方:由黨參、黃芪、陳皮、山楂、補(bǔ)骨脂、女貞子、枸杞子、云苓、神曲、白術(shù)、麥芽、茵陳、菟絲子、雞血藤組成)，每日3 次，每次15g。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 客觀療效

近期療效：主要為治療結(jié)束后90 天隨訪時(shí)完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）的病例數(shù)占總病例數(shù)的比例，結(jié)合每次隨訪時(shí)的CT、（和/或）MRI 檢查結(jié)果，根據(jù)RECIST1.1 版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)；總有效人數(shù)=CR+PR。遠(yuǎn)期療效：評(píng)價(jià)患者1、2、3 年生存率，總生存期（OS）為受試者從入組開(kāi)始到因各種原因?qū)е率茉囌咚劳鲋g的時(shí)間。局部未控制為放療結(jié)束后原病變部位出現(xiàn)病灶者。

2.2.2 放化療毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)

急性毒性反應(yīng)：觀察試驗(yàn)期間和放療結(jié)束后90天隨訪期間內(nèi)急性毒性反應(yīng)，根據(jù)臨床癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果，采用放射腫瘤協(xié)作組（RTOG）急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。晚期放射損傷：觀察隨訪期間內(nèi)的毒性反應(yīng)，根據(jù)臨床癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果，采用放射腫瘤協(xié)作組（RTOG）晚期放射損傷分級(jí)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.2.3 隨訪評(píng)價(jià)時(shí)間

治療結(jié)束后6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月、18 個(gè)月、24 個(gè)月、30 個(gè)月、36 個(gè)月、48 個(gè)月、60 個(gè)月。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，臨床資料可比性，客觀療效及毒副反應(yīng)構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier 法，差異檢驗(yàn)用Logrank 法。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者近期療效比較

表1 示，治療組總有效率為86.7%，對(duì)照組76.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組優(yōu)于對(duì)照組。全部病例均隨訪至2019 年12 月31 日，中位隨訪時(shí)間為42 個(gè)月（5～84 個(gè)月），無(wú)失訪病例。

表1 兩組患者近期療效比較（例）

3.2 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

表2、3 示，兩組患者1、2 年局控率及生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組可顯著提高患者局控率及遠(yuǎn)期生存率（P＜0.05）。3 年局控率及生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2 組局部控制率比較

3.3 兩組患者毒副反應(yīng)的比較

表4 示，治療組急性毒副反應(yīng)和晚期放射損傷發(fā)生率低于對(duì)照組(P＜0.05)。

表4 兩組患者急性毒副反應(yīng)和晚期放射損傷發(fā)生情況比較 (例)

4 討論

國(guó)外AI-Surraf 等進(jìn)行的RTOG8501、RTOG92-07 研究，Curran、Zatloukal 等進(jìn)行的RTOG9410，Albain 等進(jìn)行的RTOG9309 多中心臨床研究奠定了中晚期食管癌、肺癌放化療在非手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)方案的地位。但放化療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)，如：骨髓抑制、免疫功能低下、肝腎功能損害、相關(guān)放射性損傷一直是制約療效及患者生活質(zhì)量的主要原因，放化療后免疫力低下亦是復(fù)發(fā)與降低生存率的重要原因。中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤的研究已有40年的歷史，進(jìn)展主要有下列幾個(gè)方面：（1）改善癥狀和生存質(zhì)量，提高生存率；（2）對(duì)放、化療起減毒增效的效應(yīng)；（3）預(yù)防復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，阻斷癌前病變。中醫(yī)藥治療腫瘤臨床與實(shí)驗(yàn)研究緊密結(jié)合，實(shí)驗(yàn)研究為闡明療效機(jī)制、辯證客觀化、治療規(guī)范化提供了科學(xué)依據(jù)。張海峰等[10]采用康艾注射液合并放射治療中晚期食管癌與單純放射治療進(jìn)行對(duì)照觀察，結(jié)果康艾注射液配合放療提高了中晚期食管癌患者的近期療效(P＜0.05)，明顯減輕放療過(guò)程中的毒副作用(P＜0.05)。藥理學(xué)研究與臨床數(shù)據(jù)完全符合。

中醫(yī)治療腫瘤的基本方法有理氣活血、扶正固體、清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)、化痰祛濕、以毒攻毒、養(yǎng)陰清熱、健脾益腎、內(nèi)服外治法。由于骨髓造血系統(tǒng)增殖旺盛,細(xì)胞對(duì)放化療較為敏感,放化療后常出現(xiàn)骨髓抑制、免疫功能低下，中醫(yī)認(rèn)為此乃熱毒傷及骨髓肝腎生化之源而致血?dú)馓?治則需氣血雙補(bǔ)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，放射線為“熱毒”之邪，胸部放療后，燥熱灼傷肺津，腫瘤致氣血於阻，瘀久化熱更傷肺津，故內(nèi)外合邪誘發(fā)放射線肺炎。治則需氣陰雙補(bǔ)。八珍湯源自《正體類(lèi)要》，為補(bǔ)氣方四君子湯和補(bǔ)血方四物湯的合方，是中醫(yī)臨床“氣血雙補(bǔ)”的代表方劑。四君子合沙參麥冬湯為補(bǔ)氣方四君子湯和養(yǎng)陰方沙參麥冬湯的合方，是中醫(yī)臨床“氣陰雙補(bǔ)”的代表方劑，方中黨參與麥冬相配，益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)足正氣，共為君藥。據(jù)此，我科采用中醫(yī)辯證氣血雙補(bǔ)或氣陰雙補(bǔ)法配合同步放化療治療胸部惡性腫瘤。結(jié)果表明，放化療患者中治療組近期客觀療效（86.7%）優(yōu)于對(duì)照組（76.1%），治療組1、2 年局控率及生存率優(yōu)于對(duì)照組。現(xiàn)代藥理學(xué)研究中藥、中藥復(fù)方及其提取物合并用于放化療，可促進(jìn)腫瘤消退，降低放療劑量，起到放療增敏作用。尤其是活血化瘀類(lèi)、補(bǔ)益固本類(lèi)和清熱解毒類(lèi)中藥。川芎、紅花、桃仁、雞血藤、赤芍、川芎嗪、川紅注射液具有改善血液循環(huán)、改善組織供氧作用。β-欖香烯可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，使癌細(xì)胞處于分裂周期的G2／M 期，提高放射敏感性[11]。我們的組方中配伍了川芎、黨參等提高放療敏感性的中藥，提高了近期療效，提高了局控率和生存率。兩組患者3 年局控率及生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與中醫(yī)藥需要長(zhǎng)期用藥有關(guān)。氣血雙補(bǔ)法和氣陰雙補(bǔ)法中醫(yī)藥具有減輕骨髓抑制、肝腎功能損害、放射性肺炎、放射線肺纖維化等放化療毒副反應(yīng)，治療組明顯輕于對(duì)照組(P＜0.05)。在放化療過(guò)程中,輔以有效的中藥治療,將有助于提高腫瘤療效與療后的機(jī)體免疫狀態(tài)，同時(shí)減輕放化療的毒副反應(yīng)。其作用機(jī)理為：①提高機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫，增加IgM 抗體、T 細(xì)胞及B 細(xì)胞功能，提高巨噬細(xì)胞、網(wǎng)狀內(nèi)皮(干細(xì)胞)系統(tǒng)吞噬功能及淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能，提高NK 細(xì)胞活性，誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素、白細(xì)胞介素；組方中當(dāng)歸具有活化B 淋巴細(xì)胞，促進(jìn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2 之功效[13]。②通過(guò)影響細(xì)胞周期及放射敏感相關(guān)基因，使腫瘤細(xì)胞周期再分布減少腫瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞，改善微循環(huán)，從而提高放射敏感性[14]；③具有類(lèi)激素作用，能保護(hù)骨髓，升高血像，減輕放化療并發(fā)癥，改善患者全身狀況，提高患者的生活質(zhì)量，達(dá)到增效減毒的目的[15]。④放射性肺損傷的發(fā)生機(jī)理普遍認(rèn)為與肺泡Ⅱ型細(xì)胞損傷、自由基產(chǎn)生過(guò)多、細(xì)胞因子含量增多等關(guān)系密切，氣陰雙補(bǔ)法組方中沙參麥冬湯具有清肺養(yǎng)陰以清解放射之熱毒，止咳平喘，促進(jìn)肺組織損傷修復(fù)，減輕了放射性肺炎與肺纖維化的發(fā)生。據(jù)此，我們認(rèn)為氣血雙補(bǔ)與氣陰雙補(bǔ)法配合同步放化療治療胸部惡性腫瘤有廣闊的應(yīng)用前景，值得臨床推廣使用。