透析相關(guān)性淀粉樣變

董建華 綜述 葛永純 審校

透析相關(guān)性淀粉樣變(DRA)是維持性血液透析(MHD)患者的常見而嚴(yán)重并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織淀粉樣物質(zhì)沉積，進(jìn)而導(dǎo)致骨和關(guān)節(jié)的致殘性病變，臨床表現(xiàn)為腕管綜合征、囊性骨損害與病理性骨折、骨關(guān)節(jié)病、破壞性關(guān)節(jié)病，而全身系統(tǒng)性淀粉樣變性較少見[1]。DRA嚴(yán)重影響MHD患者的生活質(zhì)量。本文將對(duì)DRA的流行病學(xué)、病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)防策略的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

流行病學(xué)變遷及風(fēng)險(xiǎn)因素

患者在透析前或透析后均可發(fā)生DRA，男女患病率相似，發(fā)病率隨患者透析齡和年齡增長而增加。MHD治療5年內(nèi)DRA的發(fā)病率低于5%，10年后高達(dá)65%，15年后可達(dá)75%～100%[2]，實(shí)際發(fā)病率可能更高。一項(xiàng)前瞻性研究顯示[3]，54例血液透析(HD)患者尸檢結(jié)果顯示關(guān)節(jié)淀粉樣物質(zhì)沉積的發(fā)生率為48%，透析齡<2年、2～4年、4～7年、7～13年和>13年的發(fā)生率分別為21%、33%、50%、90%和100%，而其中僅2%患者接受過腕管綜合征手術(shù)治療，4%患者影像學(xué)提示囊腫性骨損害。

隨著透析技術(shù)的改進(jìn)，特別是高通量透析器和超純透析液的應(yīng)用日益廣泛，DRA發(fā)生率有所下降。研究對(duì)比1996年和1988年德國同一血液透析中心HD患者DRA發(fā)病情況，發(fā)現(xiàn)DRA發(fā)病率下降80%[4]。近期的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究[5]，更新了日本HD患者DRA流行病學(xué)變化情況，1998年36 489例HD患者的DRA(以首次腕管綜合征手術(shù)治療作為代表)發(fā)病率為1.77%，2010年166 237例HD患者的DRA發(fā)病率下降至1.3%，尤其是年輕、長時(shí)透析和透析前血β2微球蛋白(β2-MG)水平低的患者下降更明顯。年齡大、透析齡長、殘余腎功能低、應(yīng)用低通量或生物相容性差的透析膜均是促進(jìn)DRA發(fā)生和進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[6]。雖然隨著透析技術(shù)的不斷改進(jìn)，DRA的發(fā)病時(shí)間有所延緩，發(fā)病率有所下降，但隨著透析患者生存時(shí)間的延長，DRA仍有較高的發(fā)病率。

腹膜透析(PD)患者DRA的研究報(bào)道較少?，F(xiàn)有研究顯示PD患者DRA患病率與HD相當(dāng)[7]。PD對(duì)β2-MG的清除率明顯低于水溶性毒素，主要依賴于殘余腎功能。增加PD透析劑量不能增加β2-MG清除。小樣本研究顯示PD和HD患者在5年透析齡內(nèi)岡上肌腱厚度無明顯差異[8]。Hayami等[9]發(fā)現(xiàn)破壞性脊柱關(guān)節(jié)病在長期PD患者中發(fā)病率明顯高于HD患者。目前唯一的前瞻性、組織病理學(xué)研究顯示[10]，26例PD患者在27個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)，關(guān)節(jié)組織β2-MG淀粉樣變性發(fā)生率為31%；PD和HD患者(匹配年齡和透析齡)的DRA患病率無明顯差異。但該研究未涉及殘余腎功能，并且早期PD透析液生物相容性差，可能需要設(shè)計(jì)新的臨床試驗(yàn)觀察PD患者DRA發(fā)病率。

DRA病理生理機(jī)制

β2-MG是從有核細(xì)胞表面的Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合物持續(xù)恒定釋放到循環(huán)中的單鏈多肽，分子量為11 800 Da。生理狀態(tài)下，β2-MG可從腎小球自由濾過，在近端腎小管重吸收和代謝，腎臟是其唯一分解排泄器官。正常人血β2-MG水平1～3 mg/L，HD患者血β2-MG約為正常人的30～50倍，其慢性聚集是造成DRA的主要原因，然而，但血β2-MG水平與DRA發(fā)病并無相關(guān)性[1]。

β2-MG淀粉樣纖維形成和DRA發(fā)病的確切機(jī)制尚未完全闡明。近年來，Naiki等[11]提出的成核聚合模型進(jìn)一步解釋了β2-MG淀粉樣纖維形成的分子機(jī)制，該模型由成核和延伸階段組成。β2-MG在糖胺聚糖(GAG)、蛋白多糖(PG)、溶血磷脂酸(LPA)和非酯化脂肪酸(NEFAs)等作用下部分去折疊，由單體聚合成核并快速延伸形成富含β-折疊結(jié)構(gòu)的β2-MG淀粉樣纖維。GAG、PG、LPA、NEFAs和載脂蛋白E可與β2-MG淀粉樣纖維形成穩(wěn)定復(fù)合物，而免于被水解。細(xì)胞外伴侶蛋白通過捕獲錯(cuò)誤折疊的β2-MG來維持細(xì)胞外蛋白質(zhì)穩(wěn)定并抑制β2-MG淀粉樣纖維形成(圖1)。體外形成β2-MG淀粉樣纖維的最佳pH是2.5，而在pH=7.5時(shí)β2-MG淀粉樣纖維容易解聚成單體β2-MG。然而，體內(nèi)環(huán)境中β2-MG淀粉樣纖維是如何形成并維持穩(wěn)定的，其分子生物機(jī)制值得深入研究。近來研究證實(shí)LPA和NEFAs通過將β2-MG的天然球狀結(jié)構(gòu)部分展開，變構(gòu)為形成淀粉樣蛋白的構(gòu)象異構(gòu)體，在中性pH環(huán)境下可誘導(dǎo)和促進(jìn)β2-MG淀粉樣纖維形成、延伸，并抑制其解聚。HD患者血清LPA濃度顯著升高，加之長期應(yīng)用肝素抗凝，亦導(dǎo)致血清NEFA水平明顯升高，這些因素均可促進(jìn)體內(nèi)β2-MG淀粉樣纖維的合成。此外，肝素在中性環(huán)境下可增強(qiáng)β2-MG淀粉樣纖維形成，并成劑量依賴性[12]。DRA患者淀粉樣沉積物中可檢測(cè)出α2巨球蛋白(α2-M)，血中亦可檢測(cè)到α2-M-β2-MG復(fù)合物。α2-M作為伴侶蛋白可抑制β2-MG錯(cuò)誤折疊和聚集，體外實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)α2-M可抑制β2-MG淀粉樣纖維形成[13]。

圖1 β2微球蛋白(β2-MG)淀粉樣蛋白形成和沉積的成核聚合模型[11]

β2-MG單體在形成成熟淀粉樣纖維的過程中可形成球狀寡聚體、環(huán)狀結(jié)構(gòu)或初級(jí)原纖維等不同聚集狀態(tài)的中間體，這些中間體均具有細(xì)胞毒性，其中可溶性寡聚體β2-MG是引起細(xì)胞功能障礙的主要物質(zhì)[14]。中間體β2-MG在DRA進(jìn)展中至關(guān)重要，體外研究表明中間體β2-MG濃度增加的情況下淀粉樣纖維形成增加[15]。Uji等[16]采用毛細(xì)管電泳法識(shí)別中間體β2-MG，檢測(cè)結(jié)果顯示高通量血液透析和血液透析濾過對(duì)中間體的清除效果均不理想。此外，DRA患者淀粉樣沉積物中可檢測(cè)到被晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)修飾的β2-MG(AGE-β2-MG)。β2-MG經(jīng)非酶糖基化后，AGE-β2-MG具有很強(qiáng)的相互交聯(lián)作用和趨化能力，形成β2-MG淀粉樣纖維，是DRA發(fā)生過程中的重要環(huán)節(jié)[17]。

β2-MG淀粉樣纖維易沉積在關(guān)節(jié)、骨骼和韌帶，表明β2-MG與Ⅰ型膠原、GAG和PG等細(xì)胞外基質(zhì)存在特異性相互作用。β2-MG淀粉樣纖維被滑膜成纖維細(xì)胞吞噬后，可破壞溶酶體膜，隨后滲漏至細(xì)胞質(zhì)，引起滑膜成纖維細(xì)胞損傷、壞死和凋亡，亦可激活滑膜細(xì)胞分泌金屬蛋白酶和趨化因子，單核巨噬細(xì)胞浸潤，是引起骨關(guān)節(jié)破壞的主要原因[18]。β2-MG淀粉樣纖維激活破骨細(xì)胞或使其微環(huán)境發(fā)生改變，刺激破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收，由此導(dǎo)致骨質(zhì)的逐漸喪失和骨囊腫的形成。

DRA臨床表現(xiàn)

腕管綜合征(CTS)多為DRA的早期臨床表現(xiàn)，主要由β2-MG淀粉樣物質(zhì)沉積于腕管內(nèi)的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韌帶，造成腕管腔相對(duì)狹小、腕管壓力增高，正中神經(jīng)受壓所致。臨床表現(xiàn)為患肢橈側(cè)半手指麻木或刺痛，夜間明顯，活動(dòng)后可減輕；病情嚴(yán)重者大魚際肌萎縮和功能障礙；屈腕試驗(yàn)，神經(jīng)叩擊試驗(yàn)，或指壓試驗(yàn)可陽性。普通人群CTS發(fā)病率約為5%，透析超過10年的患者發(fā)病率約為50%，男性發(fā)病率更高。動(dòng)靜脈內(nèi)瘺側(cè)(非慣用手)腕管綜合征發(fā)病率高[19]。

囊性骨損害是DRA最常見的臨床骨損害，常發(fā)生在腕骨、肱骨頭、股骨頸、髖臼、脛骨平臺(tái)等。囊腫數(shù)量和大小隨透析齡的延長而增加。囊性骨損害為多發(fā)性、對(duì)稱性軟骨下溶骨性改變。透析齡超過10年者50%-60%的X線檢查可見這種典型的骨病變[20](圖2A)。淀粉樣骨關(guān)節(jié)病絕大多數(shù)發(fā)生于滑膜關(guān)節(jié)附近，并常累及鄰近關(guān)節(jié)囊和韌帶，肩關(guān)節(jié)是最常見的受累部位。80%DRA患者有肩關(guān)節(jié)疼痛和僵硬，慢性關(guān)節(jié)腫脹是DRA的另一重要征象。淀粉樣物質(zhì)沉積較多時(shí)可導(dǎo)致三角肌下脂肪墊側(cè)向性移位及肩峰下間隙增寬；嚴(yán)重時(shí)甚至可破壞肩胛骨[21]。破壞性脊柱關(guān)節(jié)病變主要累及頸椎，是DRA的一種致殘性并發(fā)癥，常為多發(fā)性發(fā)展迅速的椎間隙變窄，伴有鄰近椎板受侵蝕致骨質(zhì)破壞[22]。

β2-MG淀粉樣物質(zhì)不僅沉積在骨關(guān)節(jié)組織，還可沉積在全身內(nèi)臟組織，以心臟、胃腸道最常見。透析超過10年的患者，心內(nèi)膜、心肌或瓣膜可見β2-MG淀粉樣物質(zhì)沉積，極少數(shù)病例可表現(xiàn)為心力衰竭[23]。Dulgheru等[24]匯總28例胃腸道β2-MG淀粉樣變性病例報(bào)道，臨床表現(xiàn)多為胃腸道擴(kuò)張、腸梗阻、腸缺血壞死、消化道出血及穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。病理活檢或尸檢發(fā)現(xiàn)β2-MG淀粉樣物質(zhì)主要沉積于胃腸道黏膜下血管和固有肌層，在血管壁呈節(jié)段性沉積，可結(jié)節(jié)狀突出到血管腔；而AL或AA淀粉樣物質(zhì)在血管多呈環(huán)形沉積。

圖2 A：腕關(guān)節(jié)X片(舟狀骨骨囊腫)；B：腕橫韌帶剛果紅染色陽性，偏振光下呈蘋果綠雙折光

診斷與鑒別診斷

DRA可表現(xiàn)為不同程度的大小關(guān)節(jié)和骨骼疼痛。組織活檢是診斷β2-MG淀粉樣變的金標(biāo)準(zhǔn)。特征為受累組織呈剛果紅染色陽性，偏振光下呈蘋果綠雙折光，抗β2-MG抗體染色陽性(圖2B)；電鏡下可見排列彎曲不規(guī)則，直徑為8～10 nm淀粉樣細(xì)纖維。由于早期無癥狀或癥狀不典型，組織病理學(xué)檢查難以作為早期篩查手段。組織學(xué)診斷有時(shí)難以達(dá)到，血清β2-MG水平升高也不具有診斷意義，因此影像學(xué)結(jié)合病史有助于DRA的診斷。影像學(xué)檢查常表現(xiàn)為軟骨下囊性骨損害和侵蝕性改變，破壞性關(guān)節(jié)病變和脊柱關(guān)節(jié)病變以及關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，可出現(xiàn)自發(fā)性骨折。非特異性滑膜囊腫脹是β2-MG淀粉樣病變最早的影像學(xué)改變。神經(jīng)電生理檢查診斷CTS的敏感度和特異度高。肌電圖提示大魚際肌失神經(jīng)支配；神經(jīng)傳導(dǎo)速度提示正中神經(jīng)感覺和運(yùn)動(dòng)部分潛伏期延長、振幅降低、或傳導(dǎo)速度減慢。

DRA需要與其他類型淀粉樣變性相鑒別。HD患者血輕鏈清除受限，高血游離輕鏈水平影響多形核白細(xì)胞趨化功能，但為多克隆游離輕鏈，血輕鏈κ/λ比值、免疫固定電泳均正常，組織輕鏈染色陰性，可排除AL型淀粉樣變性。腎性骨病是HD患者關(guān)節(jié)痛的常見原因，可伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，通常伴有嚴(yán)重纖維性骨炎，累及管狀骨的骨干或干骺端，如頜骨、肋骨、髂骨翼，而DRA淀粉樣變囊性骨損害主要見于滑膜關(guān)節(jié)附近。

治療和預(yù)防

通過透析增加β2-MG的清除是治療和預(yù)防DRA的基礎(chǔ)。采用高通量血液透析(HFHD)和血液透析濾過(HDF)技術(shù)，能增加血β2-MG清除效率，可預(yù)防和延緩DRA進(jìn)展。Lornoy等[25]報(bào)道16例HD患者行后稀釋HDF治療10年后，2例出現(xiàn)CTS，4例骨關(guān)節(jié)X線表現(xiàn)為囊性骨損害。盡管HFHD和HDF可大量清除β2-MG，仍有大量β2-MG在體內(nèi)蓄積。血β2-MG濃度在HDF后稀釋治療后90min內(nèi)反彈30%。通過增加透析頻率和透析時(shí)間提高β2-MG清除效率，強(qiáng)化HD(常見模式為每日血液透析、夜間長時(shí)血液透析)可有效清除β2-MG。一項(xiàng)交叉對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)[26]，夜間長時(shí)血液透析每周β2-MG清除量明顯高于常規(guī)HD(585±309vs127±48mg)，在隨訪9個(gè)月后夜間長時(shí)血液透析患者血β2-MG從27.2±11.7 mg/dl降至13.7±4.4 mg/dl。目前尚缺乏大樣本臨床數(shù)據(jù)證明強(qiáng)化血液透析可以預(yù)防DRA。盡管如此，現(xiàn)有透析方式不能完全清除透析患者β2-MG生成量(150～300 mg/d)，強(qiáng)化血液透析亦不能使血β2-MG達(dá)到正常范圍(1.5～3 mg/L)。

β2-MG特異性免疫吸附可以更好的清除β2-MG。Lixelle是一種直接血液灌流型β2-MG吸附柱，含有多孔的疏水性十六烷基鏈的共價(jià)結(jié)合的纖維素顆粒，選擇性吸附β2-MG，每1 ml纖維素顆?？汕宄s1 mg β2-MG。研究報(bào)道，17例DRA患者維持HFHD治療1年期間，血β2-MG維持在34.5±8.4 mg/L水平，加用Lixelleβ2-MG吸附柱治療1年后，血β2-MG降至28.8±7.3 mg/L，患者臨床癥狀得到有效控制，日常生活能力明顯改善，但治療費(fèi)用昂貴[27]。2015年美國FDA已批準(zhǔn)Lixelle β2-MG免疫吸附柱用于治療DRA。

Ronco教授在2017年提出一種擴(kuò)展毒素清除范圍的新透析治療模式，即延展性透析(expanded hemodialysis，HDx)。HDx是基于中截留量膜(Medium Cut-off，MCO)透析器的透析治療，可以清除目前傳統(tǒng)透析模式不能有效清除的大的中分子毒素。MCO膜孔徑較傳統(tǒng)高通量膜大，并且膜孔徑分布范圍窄，可以顯著清除中分子毒素(分子量范圍15～45 KD)，尤其是β2-MG，而對(duì)于分子量>60 KD的大分子蛋白(如白蛋白、凝血因子、免疫球蛋白等)可以有效截留。研究顯示，MCO的β2-MG清除效率高于HFHD[28]，與HDF相當(dāng)，HDx可能是未來預(yù)防DRA優(yōu)選方案。

透析液中低水平的內(nèi)毒素和內(nèi)毒素碎片不會(huì)引起熱源反應(yīng)，但會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)β2-MG產(chǎn)生增加。使用超純透析液(細(xì)菌水平<0.1 CFU/ml，內(nèi)毒素水平小于0.03 EU/ml)可以減少β2-MG釋放。Baz等[29]研究報(bào)道226例使用超純透析液的維持性血透患者，CTS發(fā)病率明顯下降。

腎移植是預(yù)防DRA的最佳方式，血β2-MG可降至正常范圍。Mourad等[30]報(bào)道17例DRA患者接受腎移植后，關(guān)節(jié)疼痛、僵直在術(shù)后1周明顯緩解；但移植腎功能良好者長期隨訪期間骨囊腫數(shù)量并未減少，而移植腎失功者轉(zhuǎn)回HD后，透析早期即再次出現(xiàn)DRA癥狀，骨關(guān)節(jié)病變隨病程逐漸進(jìn)展。腎移植可迅速改善DRA癥狀，可能與免疫抑制劑治療有關(guān)，但不能逆轉(zhuǎn)骨關(guān)節(jié)病理改變。

DRA姑息治療基于改善疾病癥狀。鎮(zhèn)痛藥，非甾體類抗炎藥和類固醇可用于控制骨關(guān)節(jié)痛。CTS患者可局部制動(dòng)，夜間帶腕部夾板保護(hù)，或應(yīng)用類固醇+利多卡因封閉治療緩解癥狀。具有明顯、持久感覺癥狀和掌部萎縮的CTS患者，應(yīng)行外科減壓術(shù)，松解正中神經(jīng)外膜，切除腕橫韌帶和增厚的屈肌腱滑膜，解除對(duì)正中神經(jīng)的壓迫。內(nèi)窺鏡手術(shù)可以減少恢復(fù)時(shí)間和疼痛[31]。肩胛骨周圍炎通常需要關(guān)節(jié)鏡或開放手術(shù)治療。關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重者行人工關(guān)節(jié)置換有助于緩解疼痛和恢復(fù)活動(dòng)能力。

小結(jié)：雖然DRA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但是隨著透析技術(shù)的不斷改進(jìn)，其發(fā)病率較前明顯下降。DRA治療僅限于改善疾病癥狀，暫無藥物可以逆轉(zhuǎn)DRA疾病進(jìn)程，臨床預(yù)防DRA至關(guān)重要。應(yīng)用超純透析液、HFHD、HDF和免疫吸附可減少β2-MG生成和沉積。新型HDx可有效清除β2-MG，可能是未來預(yù)防DRA優(yōu)選方案。目前腎移植仍是預(yù)防DRA的最佳方式。隨著生物醫(yī)學(xué)和機(jī)械工程學(xué)的發(fā)展，我們期待更經(jīng)濟(jì)和有效的腎臟替代治療方式應(yīng)用于臨床，改善DRA預(yù)后。