免疫檢查點抑制劑相關(guān)腎損傷

任貴生 綜述 黃湘華 審校

腫瘤免疫治療已經(jīng)有了100多年的歷史，但進展緩慢。直到2011年，以Allison和Tasuku Honjo的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)用于晚期黑色素瘤的二線治療，標(biāo)志著腫瘤免疫治療進入了新時代[1-2]。ICIs在發(fā)揮卓越的抗腫瘤作用的同時，也不可避免地存在各種不良反應(yīng)，影響患者的預(yù)后。腎臟在腫瘤患者的藥物清除、容量穩(wěn)定、電解質(zhì)和酸堿平衡等方面發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，因此研究ICIs對腎臟的影響及患者出現(xiàn)腎損傷后的處理具有重要意義。本文將對ICIs的腎臟損傷進行綜述，以幫助臨床醫(yī)生更好地認(rèn)識和處理這一并發(fā)癥，改善患者預(yù)后。

ICIs腎臟損傷的機制

人類免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用依賴于“腫瘤免疫循環(huán)”[3]，即抗原遞呈細(xì)胞(APC)攝取并遞呈腫瘤抗原給次級淋巴器官中的T細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)活化，最終識別、浸潤和殺傷腫瘤細(xì)胞。這個過程需要3個重要信號通路的參與，即T細(xì)胞抗原受體(TCR)與腫瘤細(xì)胞MHC分子的結(jié)合、共刺激分子(CD28-B7)或共抑制分子的結(jié)合和細(xì)胞因子或其他的信號分子之間的結(jié)合。其中，ICIs主要作用于第2個信號通路，發(fā)揮強大的抗腫瘤作用。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)競爭性地與B7結(jié)合，阻礙CD28-B7共刺激信號的產(chǎn)生，抑制機體對腫瘤細(xì)胞的殺傷，而抗CTLA-4單抗可解除這種抑制作用。T細(xì)胞所表達(dá)的程序細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)是一種共抑制分子，而腫瘤細(xì)胞則會過表達(dá)程序細(xì)胞死亡蛋白配體1(PD-L1)，兩者的結(jié)合會負(fù)向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。因此，無論是抗PD-1單抗還是抗PD-L1單抗均可打斷這種負(fù)向調(diào)節(jié)，重新激活免疫系統(tǒng)(圖1)[4]。迄今，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)6種ICIs應(yīng)用于臨床，治療多種惡性腫瘤(表1)[5]。

圖1 ICIs的抗腫瘤機制[4]

表1 已獲FDA批準(zhǔn)的6種ICIs及其適應(yīng)證[5]

ICIs：免疫檢查點抑制劑；CTLA-4：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4；PD-1：程序細(xì)胞死亡蛋白1；PD-L1：程序細(xì)胞死亡蛋白配體1

事實上，ICIs的應(yīng)用是一把雙刃劍。免疫系統(tǒng)功能加強，除了發(fā)揮強大的抗腫瘤效應(yīng)外，還可能導(dǎo)致正常組織的免疫性損傷，稱之為免疫相關(guān)的不良反應(yīng)(immune-related adverse events，IrAE)。傳統(tǒng)意義上ICIs導(dǎo)致的irAE包括皮疹、結(jié)腸炎、肝炎和下垂體炎(表現(xiàn)為垂體前葉功能減退及蝶鞍占位性病變)[6]，而腎損傷相對罕見。但是，隨著這類藥物的廣泛應(yīng)用，腎損傷的報道也越來越多。ICIs可能通過多種途徑損傷腎臟(圖2)[7]。首先，ICIs可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體，攻擊腎臟。有報道發(fā)現(xiàn)，患者在使用伊匹單抗后出現(xiàn)大量蛋白尿，伴自身抗體陽性，在停伊匹單抗并換激素治療后，患者尿檢緩解，自身抗體轉(zhuǎn)陰[8]。Raschi等[9]檢索了FDA不良反應(yīng)報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)，發(fā)現(xiàn)4870 例與ICIs相關(guān)的風(fēng)濕病事件，包括2例狼瘡樣綜合征。再者，某些正常組織可表達(dá)相應(yīng)受體，與ICIs相結(jié)合，觸發(fā)免疫反應(yīng)。Caturegli等[10]報道了1例接受抗CTLA-4單抗后出現(xiàn)嚴(yán)重下垂體炎的患者。免疫組化顯示，壞死的垂體內(nèi)分泌細(xì)胞顯著表達(dá)CTLA-4，同時發(fā)現(xiàn)垂體細(xì)胞中有抗IgG2抗體和C4d的沉積。雖然腎臟并不表達(dá)CTLA-4，但小管上皮細(xì)胞表達(dá)PD-L1，因此類似的機制可能在抗PD-L1單抗導(dǎo)致的腎損傷中發(fā)揮作用。此外，在接受ICIs治療后，新生或者反應(yīng)性T細(xì)胞可能會脫靶，與腎組織發(fā)生交叉反應(yīng)。Johnson等[11]發(fā)現(xiàn)，1例接受ICIs治療后出現(xiàn)心肌炎的患者心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中存在彌漫性CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞浸潤，與腫瘤組織中一致，這可能與心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的抗原具有一定同源性有關(guān)。目前，尚無研究闡述腎組織與腫瘤細(xì)胞是否具有相同的抗原表位。ICIs導(dǎo)致腎臟損傷的第4種可能機制是誘導(dǎo)潛伏狀態(tài)的藥物特異性T細(xì)胞再活化。Koda等[12]發(fā)現(xiàn)，在同時接受蘭索拉唑和尼魯單抗治療時出現(xiàn)急性間質(zhì)性腎炎(AIN)的患者體內(nèi)可檢出針對蘭索拉唑的藥物特異性T細(xì)胞。最后，ICIs可促使T細(xì)胞釋放炎癥因子和趨化因子，造成腎臟損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，在接受伊匹單抗和尼魯單抗治療后出現(xiàn)AIN的患者血清中，TNF-α等細(xì)胞因子水平升高[4]。

圖2 ICIs損傷腎臟的機制[7]

ICIs腎臟損傷的臨床表現(xiàn)

ICIs的腎毒性主要表現(xiàn)為急性腎損傷(AKI)。在過去的臨床試驗中，約1%～1.7%的患者使用ICIs單藥治療后出現(xiàn)血清肌酐(SCr)上升，不良事件通用術(shù)語評價標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE v3或v4)3～4級的比例約為0.2%～0.8%，而不同ICIs聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致4.9%～5.1%的患者SCr上升，3～4級的比例為1.7%～2.2%[2,13-17]。在發(fā)生AKI的患者中只有約15%出現(xiàn)少尿或高血壓[4]，大部分無臨床表現(xiàn)，因此，對于接受ICIs治療的患者密切監(jiān)測SCr非常重要，否則容易發(fā)生漏診。

與其他藥物不同的是，ICIs導(dǎo)致的AKI往往發(fā)生在開始用藥較長時間之后。在Shirali等[18]的報道中，6例患者在接受了尼魯單抗、帕博利珠單抗治療的3～16個月(中位10.5個月)后發(fā)生AKI[18]。其中，4例患者有非甾體類抗炎藥(NSAID)或質(zhì)子泵抑制劑的使用史， 2例患者在發(fā)生AKI前曾出現(xiàn)下垂體炎，4例患者有白細(xì)胞尿，患者的SCr峰值為1.8～10.6 mg/dl(中位4.1 mg/dl)，無一例患者需要接受腎臟替代治療。Cortazar等[19]報道了13例接受依匹單抗、尼魯單抗、帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合治療后發(fā)生AKI的患者，AKI發(fā)生時間為開始用藥的2～6個月(中位3個月)之后。其中，8例患者有NSAID、質(zhì)子泵抑制劑等藥物的使用史，8例患者有下垂體炎、甲狀腺炎、腸炎等腎外IrAEs，患者的SCr峰值為3.6～7.3 mg/dl(中位4.5 mg/dl)，2例患者最終進展為終末期腎病(ESRD)。Mamlouk等[20]對接受ICIs后出現(xiàn)AKI的16例患者進行了長達(dá)10年的隨訪[20]。他們發(fā)現(xiàn)，從開始用藥到發(fā)生AKI的中位時間為14周，并且接受抗PD-1單抗治療的患者時間長于接受抗CTLA-4單抗的患者。12例患者出現(xiàn)白細(xì)胞尿，8例患者出現(xiàn)鏡下血尿，10例患者出現(xiàn)小管性的蛋白尿，3例患者出現(xiàn)腎病范圍內(nèi)的蛋白尿。

ICIs腎臟損傷的病理特點

大部分ICIs導(dǎo)致的AKI腎臟病理表現(xiàn)為AIN，可見大量淋巴細(xì)胞、少量漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤于間質(zhì)，與其他藥物導(dǎo)致的AIN并無明顯區(qū)別[4,18,21-22]。在Cortazar等[19]的報道中，ICIs導(dǎo)致的AIN間質(zhì)浸潤的淋巴細(xì)胞主要是CD3+CD4+T細(xì)胞[19]。除了AIN外，急性腎小管損傷(ATI)也不少見。Izzedine等[23]發(fā)現(xiàn)，12例接受了帕博利珠單抗后出現(xiàn)AKI的患者中有5例病理表現(xiàn)為ATI[23]。

除了小管間質(zhì)損傷外，ICIs引起的腎小球病變也不能忽視[24-28]。此時，患者除了SCr升高外，往往合并不同程度尿檢異常甚至腎病綜合征。Mamlouk等[20]發(fā)現(xiàn)，接受ICIs治療后出現(xiàn)腎損傷的患者的腎小球病變表現(xiàn)多樣。其中，1例患者在接受伊匹單抗和尼魯單抗聯(lián)合治療2療程后，SCr從1.3 mg/dl升至2.4 mg/dl，尿檢提示大量蛋白尿及鏡下血尿，腎活檢提示IgA腎病伴有輕度急性小管間質(zhì)病變。另一例患者在接受尼魯單抗治療6療程后出現(xiàn)AKI伴大量蛋白尿，抗磷脂酶A2受體抗體陰性，腎活檢提示膜性腎病(MN)合并急性小管間質(zhì)病變，激素治療后緩解。還有一例患者在接受帕博利珠單抗治療6療程后出現(xiàn)AKI伴大量蛋白尿，腎活檢示剛果紅染色陽性，經(jīng)質(zhì)譜分析確定為AA型淀粉樣變性。Fadel等[8]報道了一例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，在接受伊匹單抗治療6周后出現(xiàn)腎病綜合征，伴有ANA及A-dsDNA陽性，腎活檢結(jié)果提示狼瘡性腎炎Ⅴ型。在停用伊匹單抗并使用潑尼松治療后，患者蛋白尿獲得緩解，自身抗體轉(zhuǎn)陰。在Izzedine等[23]的研究中，12例接受了帕博利珠單抗后出現(xiàn)腎損傷的患者中有2例表現(xiàn)為微小病變型腎病(MCD)。此外，肉芽腫性多血管炎(GPA)、血栓性微血管病(TMA)等也有報道[19,29]。

ICIs腎臟損傷的處理

由于AIN是ICIs所致AKI的主要病理類型，因此糖皮質(zhì)激素是首選治療藥物。在Cortazar等[19]的研究中，13例患者有12例病理表現(xiàn)為AIN，其中有10例接受了糖皮質(zhì)激素的治療。這10例患者中有2例獲得完全緩解(SCr下降至不超過基線水平0.35 mg/dl)，9例獲得部分緩解(SCr超過基線水平0.35 mg/dl，但小于兩倍)，1例無反應(yīng)，最終進入ESRD。需要注意的是，該研究同時發(fā)現(xiàn)，激素減量過快易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，而對于激素依賴的患者，激素聯(lián)合免疫抑制治療可起到較好的效果。其他的一些研究也同樣證實了激素治療的有效性[18,30]。此外，Horvat等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素的使用并不影響黑色素瘤患者對抗腫瘤治療的反應(yīng)及預(yù)后，但該結(jié)論是否適用于其他類型的腫瘤患者尚待進一步研究。

需要注意的是，很多原因可導(dǎo)致腫瘤患者發(fā)生AKI，包括缺血或腎毒性藥物導(dǎo)致的腎小管損傷、NSAID或質(zhì)子泵抑制劑等藥物引起的AIN、各種各樣的腎小球病變、結(jié)晶性腎病、尿路梗阻等。因此，使用ICIs后出現(xiàn)AKI的患者應(yīng)詳細(xì)詢問病史、完善各項檢查，必要時行腎活檢，爭取明確腎臟損傷是否與ICIs相關(guān)。即使病理改變以AIN為主，ICIs也可能僅僅是導(dǎo)致AIN的原因之一，由于停用ICIs可能會促進腫瘤的發(fā)展，因此對患者的處理一定要慎重，最好由腎臟科醫(yī)生和腫瘤科醫(yī)生討論決定。在使用ICIs后SCr緩慢上升可能具有提示意義，但如果不嚴(yán)密監(jiān)測，很可能會被忽略。如果患者同時合并下垂體炎、結(jié)腸炎等腎外IrAE，那么AKI與ICIs相關(guān)的可能性很大，但根據(jù)既往報道，ICIs所致AKI合并腎外IrAE的比例并不高[18-19]。

在臨床上，可根據(jù)AKI的程度決定下一步的治療策略。對于AKI 1期的患者，應(yīng)密切監(jiān)測SCr，如SCr自然下降，可不停藥。對于SCr繼續(xù)上升，或AKI 2期、3期的患者，應(yīng)立即停藥，積極尋找AKI的原因。如果考慮AKI是由其他藥物的毒性或者尿路梗阻等因素引起的，在對癥處理、SCr下降后可再次給予ICIs治療；如果AKI同時合并腎外IrAE，則高度懷疑AKI是ICIs所致，可直接使用糖皮質(zhì)激素；如果通過臨床資料無法做出判斷，則應(yīng)行腎活檢指導(dǎo)下一步治療(圖3)[32]。

圖3 接受ICIs治療后出現(xiàn)AKI 的患者的處理流程[32]

小結(jié):作為腫瘤治療里程碑式的藥物，ICIs在發(fā)揮強大抗腫瘤作用的同時可通過多種機制損傷腎臟，特別是聯(lián)合用藥的時候。ICIs導(dǎo)致的腎損傷臨床上主要表現(xiàn)為無癥狀的AKI，起病隱匿，與用藥間隔時間長，因此治療過程中需要密切監(jiān)測SCr。腎小管間質(zhì)損傷是主要的病理表現(xiàn)，但有時可合并形式多樣的小球病變，此時臨床上可出現(xiàn)不同程度的尿檢異常。多種因素可導(dǎo)致腫瘤患者出現(xiàn)AKI，僅從臨床表現(xiàn)有時難以確定是否由ICIs引起，此時行腎活檢有助于鑒別。治療上，可根據(jù)SCr升高的程度決定是否需要停藥及使用激素，動態(tài)監(jiān)測SCr，調(diào)整治療方案，使患者獲得最好的預(yù)后。