TAM受體酪氨酸激酶與腎臟疾病

呂道遠(yuǎn) 綜述 劉志紅 審校

受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)是一類參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的跨膜蛋白，迄今共發(fā)現(xiàn)58余種RTKs，可分為20個(gè)亞家族[1]。TAM(TYRO3、AXL、MER)RTKs(TAM-RTKs)是1991年發(fā)現(xiàn)的RTKs亞家族，由TYRO3蛋白酪氨酸激酶(TYRO3)、AXL受體酪氨酸激酶(AXL)、MER原癌基因酪氨酸激酶(MER)三成員組成，在細(xì)胞增殖、生存、遷移、胞葬、炎癥及免疫調(diào)控、血小板穩(wěn)定等多方面發(fā)揮重要功能。近來研究發(fā)現(xiàn)，TAM-RTKs參與多種腎臟疾病的發(fā)生及進(jìn)展機(jī)制，本文將對(duì)其進(jìn)行總結(jié)。

TAM-RTKs的結(jié)構(gòu)和功能

TAM-RTKs結(jié)構(gòu)和調(diào)控TAM-RTKs屬單次跨膜受體，自N端至C端，分別為胞外域的2個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、2個(gè)Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域；單次跨膜域；胞內(nèi)域的1個(gè)包含KW(I/L)A(I/L)ES保守序列酪氨酸激酶域、1個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序結(jié)構(gòu)域[2](圖1)。胞內(nèi)酪氨酸激酶域?yàn)槠涔δ苡颍琓YRO3、AXL、MER均具有各自的磷酸化和自身磷酸化位點(diǎn)，可通過磷酸化下游靶蛋白，發(fā)揮各自功能。TAM-RTKs主要配體為生長(zhǎng)停滯特異性蛋白6(growth arrest specific 6,GAS6)及Protein S。二者N端均為富γ氨基谷氨酸(Gla)結(jié)構(gòu)域，可在維生素K協(xié)助下依賴Ca2+與質(zhì)膜上的磷脂酰絲氨酸結(jié)合，增強(qiáng)對(duì)TAM-RTKs的活化效應(yīng)，并可被維生素K拮抗劑華法林抑制；C端為性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)結(jié)構(gòu)域，與TAM-RTKs結(jié)合。Gla與SHBG結(jié)構(gòu)域間為4個(gè)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)樣重復(fù)序列。GAS6可與TAM-RTKs三成員結(jié)合，Protein S僅可與TYRO3及MER結(jié)合[2-3](圖1)。高表達(dá)的AXL可自身磷酸化活化，TAM-RTKs受體間的異源二聚化過程亦可使其不依賴于配體活化。內(nèi)吞和溶酶體降解可能是AXL滅活的機(jī)制[4]。TAM-RTKs胞外域可被基質(zhì)金屬蛋白酶剪切釋入循環(huán)，成為分泌型TAM-RTKs，參與調(diào)控TAM-RTKs功能。其中，AXL/MER的剪切位點(diǎn)位于其近Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域的胞外段，被基質(zhì)金屬蛋白酶ADAM10/17剪切后形成的不含激酶功能域片段的分泌型AXL/MER可與跨膜的全長(zhǎng)TAM-RTKs競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合循環(huán)中的GAS6，從而抑制TAM-RTKs的功能[5-6]。

圖1 TAM-RTKs及其配體結(jié)構(gòu)示意圖[2]

>TAM-RTKs的功能TAM-RTKs廣泛表達(dá)于腎臟固有細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、神經(jīng)細(xì)胞等，在細(xì)胞骨架與遷移、生存/凋亡與胞葬作用、炎癥與免疫調(diào)控、血小板穩(wěn)定等多個(gè)方面發(fā)揮重要功能：(1)細(xì)胞骨架重排：AXL通過調(diào)控PI3K/Rac/Rho通路影響細(xì)胞骨架并促進(jìn)細(xì)胞遷移，MER則分別通過磷脂酶Cγ2、Scr及Vav1/Rac1/Cdc42通路參與細(xì)胞骨架重排；(2)細(xì)胞生存及程序性死亡：AXL與MER通過調(diào)控Grb2/ERK1/2及PI3K/AKT通路影響細(xì)胞增殖及生存/凋亡[7]；(3)促進(jìn)“胞葬”：表達(dá)于巨噬細(xì)胞的MER及樹突狀細(xì)胞的TYRO3/AXL與通過Gla結(jié)構(gòu)域結(jié)合于凋亡細(xì)胞膜表面磷脂酰絲氨酸的GAS6與Protein S的結(jié)合可促進(jìn)吞噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞(即“胞葬”)，機(jī)制涉及PI3K、磷脂酶Cγ2/PKC、Src家族激酶等的活化[8]；(4)抑制炎癥：MER通過下調(diào)NF-κB信號(hào)通路抑制M1型巨噬細(xì)胞IL-12、IL-6、TNF等促炎因子的釋放，增加M2型巨噬細(xì)胞IL-10、TGF-β、HGF、IL-4等抗炎因子的生成，發(fā)揮抑炎效應(yīng)。在抗原提呈細(xì)胞，TLR通路活化可通過STAT1誘導(dǎo)AXL表達(dá)上調(diào)，后者與Ⅰ型干擾素協(xié)同上調(diào)SOCS1/3，負(fù)反饋抑制TLR活化的致炎過程[9]；(5)促進(jìn)炎癥和血栓形成：GAS6激活的TAM-RTKs可放大活化血管內(nèi)皮細(xì)胞的促炎信號(hào)，介導(dǎo)VCAM-1和ICAM-1的表達(dá)。同時(shí)，在血小板及內(nèi)皮細(xì)胞，TAM-RTKs磷酸化上調(diào)P選擇素，后者與表達(dá)于白細(xì)胞的P選擇素糖蛋白配體1結(jié)合，上述表達(dá)增加的黏附分子和P選擇素可致血小板、白細(xì)胞囿于血管內(nèi)皮附近；另一方面，表達(dá)于血小板表面的TAM-RTKs可通過活化PI3K/αⅡβ3 整合素增加血小板顆粒分泌及穩(wěn)定性，與上述促炎及黏附機(jī)制共同促進(jìn)血栓的形成[8]。

TAM-RTKs功能異常致腎臟疾病的機(jī)制

細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)分化TAM-RTKs促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖：在體外培養(yǎng)的小鼠系膜細(xì)胞中，AXL同重組或系膜細(xì)胞自分泌的GAS6結(jié)合后可磷酸化激活ERK，促進(jìn)細(xì)胞增殖[10]；GAS6的促肥大效應(yīng)亦依賴AXL的活化[11]。Thy1(系膜增生性)腎小球腎炎小鼠腎臟增生活躍的系膜細(xì)胞中可見GAS6與AXL表達(dá)，抑制GAS6與AXL結(jié)合可抑制STAT3的磷酸化活化，減少PDGF-B產(chǎn)生，減輕系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，緩解模型鼠蛋白尿[12，13]。大鼠STZ糖尿病模型腎小球系膜細(xì)胞亦存在AXL與GAS6上調(diào)，亞抗凝劑量華法林可抑制AXL上調(diào)，改善系膜細(xì)胞及腎小球肥大，降低估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)及尿白蛋白排泄率[11]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，高糖刺激小鼠系膜細(xì)胞肥大依賴GAS6-AXL活化后AKT、p70 S6K的磷酸化及4E-BP-1的合成，使用PI3K通路抑制劑LY294002或mTOR抑制劑雷帕霉素均可抑制GAS6介導(dǎo)的系膜細(xì)胞肥大。敲除GAS6亦可減輕早期糖尿病腎臟病變小鼠腎臟AKT及4E-BP-1的磷酸化活化，減輕系膜細(xì)胞增殖和腎小球肥大[14]。上述結(jié)果顯示GAS6-AXL通過活化AKT/mTOR通路參與糖尿病腎臟系膜細(xì)胞增殖及腎小球病變。TAM-RTKs不同成員對(duì)腎臟細(xì)胞表型影響各異，敲除MER的抗GBM腎炎小鼠模型中，腎臟PCNA陽性細(xì)胞數(shù)增加，腎臟病變加重；而敲除AXL則致腎臟PCNA陽性細(xì)胞數(shù)減少，腎臟病變減輕[15]。GAS6-AXL亦參與腎小管對(duì)濾過屏障受損所致白蛋白尿的適應(yīng)性增生反應(yīng)中：在選擇性足細(xì)胞刪除致白蛋白尿的小鼠模型中可見腎小管頂端及基底部的AXL磷酸化活化，提示TAM-RTKs可能參與腎小管功能的維系或代償[16]。

TAM-RTKs促進(jìn)腎組織上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化(EMT)：在小鼠單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)模型中，AXL特異性抑制劑Bemcentinib可減輕腎組織纖維化，抑制隨AXL上調(diào)的間充質(zhì)標(biāo)記蛋白α-SMA及波形蛋白并下調(diào)EMT調(diào)控基因SNAI1/2、TWIST及STAT1的表達(dá)。Bemcentinib亦可減弱建?！按驌簟睂?duì)正常腎臟70個(gè)EMT相關(guān)基因改變程度的影響[17]，提示AXL可能通過EMT推動(dòng)腎臟纖維化。

細(xì)胞生存/凋亡國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心在體外培養(yǎng)的人足細(xì)胞中敲低TYRO3后見其凋亡增加，并加重高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡，而加入Protein S激活TYRO3后高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡減輕，且激活TYRO3對(duì)高糖刺激下足細(xì)胞的保護(hù)效應(yīng)可被AKT特異性抑制劑抑制[18]，提示TYRO3在足細(xì)胞中通過AKT信號(hào)通路發(fā)揮抗凋亡效應(yīng)，保護(hù)高糖對(duì)腎臟濾過屏障的損傷。在慢性腎臟病(CKD)合并高磷血癥小鼠模型中，敲除AXL見腎小管間質(zhì)凋亡細(xì)胞數(shù)目增多，伴氮質(zhì)血癥加重，死亡率增高[19]，表明表達(dá)于腎小管間質(zhì)細(xì)胞中AXL的抗凋亡效應(yīng)可能在CKD中發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)。腎毒性血清(NTS)腎炎小鼠敲除MER亦見腎小球及小管凋亡細(xì)胞數(shù)顯著增多，腎臟病變加重[20]，提示MER具有抗凋亡保護(hù)效應(yīng)。

TAM-RTKs促生存及抗凋亡作用對(duì)腎臟的保護(hù)效應(yīng)尚有爭(zhēng)議，Zhen等[15]發(fā)現(xiàn)雖然敲除NTS腎炎小鼠AXL能抑制腎臟AKT及其磷酸化活化，上調(diào)生存相關(guān)蛋白Bcl-xL并改善腎臟功能，但并不顯著影響凋亡相關(guān)蛋白Caspase-1及Caspase-3的表達(dá)。因腎臟固有細(xì)胞、浸潤(rùn)細(xì)胞生存及凋亡過程在各類腎臟疾病中的作用和影響各異，TAM-RTKs的作用機(jī)制仍需深入研究。

炎癥GAS6/AXL在IgA腎病、狼瘡性腎炎(LN)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)腎小球腎炎，腎移植急性排斥等疾病的腎小球、腎小管或血管中膜中呈現(xiàn)非特異性顯著上調(diào)[21]，提示TAM-RTKs參與腎臟炎癥。TAM-RTKs對(duì)腎臟炎癥的調(diào)控效應(yīng)可能具有雙面性，MER敲除的NTS腎炎小鼠模型異源期腎小球多形核白細(xì)胞多于野生型小鼠，炎癥因子MCP-1、IL-1上調(diào)，同源期MCP-1、TNF-α及IL-6上調(diào)[20]，提示MER在NTS腎炎腎臟炎癥起始及持續(xù)過程中均發(fā)揮抗炎保護(hù)效應(yīng)。在體外比較MER敲除小鼠與野生小鼠腎臟內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)LPS刺激后炎癥相關(guān)信號(hào)通路的變化，可見前者NF-κB p65亞基及其磷酸化水平均更高。蛋白芯片結(jié)果顯示，LPS刺激MER敲除小鼠的腎臟內(nèi)皮細(xì)胞趨化及細(xì)胞因子CXCL-1、M-CSF及IL-6上調(diào)更為顯著[22]。國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心發(fā)現(xiàn)TAM-RTKs參與糖尿病腎病(DN)病情進(jìn)展：在體外培養(yǎng)的人足細(xì)胞中，DN進(jìn)展過程中關(guān)鍵炎癥通路TNF-α/NF-κB活化可抑制TYRO3的表達(dá)，而TYRO3降低或缺失在斑馬魚或DN模型小鼠中均導(dǎo)致足細(xì)胞濾過屏障功能受損[18]。與MER及TYRO3不同，AXL具有促進(jìn)腎臟炎癥及病情進(jìn)展的效應(yīng)：在抗GBM腎炎小鼠模型中，敲除AXL或Bemcentinib干預(yù)均可見尿素氮下降、腎小球/小管蛋白管型減輕等保護(hù)效應(yīng)，且抑制AXL可降低腎臟淋巴細(xì)胞趨化和活化因子SDF-1與中性粒細(xì)胞趨化和活化因子IL-8表達(dá)[23]。敲除建模8d的NTS腎炎小鼠AXL可見IL-6表達(dá)下調(diào)及干擾素γ的下調(diào)趨勢(shì)，與模型鼠較輕的氮質(zhì)血癥和較高的生存率相符[15]。使用Bemcentinib抑制UUO小鼠模型腎臟中上調(diào)的AXL亦見細(xì)胞因子MCP-1、MCP-3、MCP-5及TARC下調(diào)，伴巨噬細(xì)胞標(biāo)記物下調(diào)，炎性浸潤(rùn)減輕等表現(xiàn)[17]。

腎外的TAM-RTKs亦可通過調(diào)控機(jī)體炎癥狀態(tài)進(jìn)而影響腎臟，將AXL表達(dá)或敲除的骨髓起源巨噬細(xì)胞分別注射給抗GBM腎炎小鼠可見AXL敲除巨噬細(xì)胞受鼠血IL-6及血清肌酐均高于AXL表達(dá)巨噬細(xì)胞受鼠，尿蛋白亦見相似趨勢(shì)，提示AXL敲除巨噬細(xì)胞分泌的IL-6可能推動(dòng)抗GBM腎炎病情進(jìn)展[24]。在醋酸脫氧皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的鹽型高血壓小鼠模型中，造血細(xì)胞AXL敲除的野生嵌合鼠較野生型、AXL全身敲除及僅造血細(xì)胞表達(dá)AXL的全身敲除嵌合鼠尿蛋白為最低，腎臟干擾素γ、IL-3、CD40配體、C3等炎癥及免疫相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，表明造血細(xì)胞表達(dá)的AXL可調(diào)控腎臟炎癥及免疫過程，對(duì)高血壓腎損傷具有保護(hù)效應(yīng)，表現(xiàn)為總白細(xì)胞、B細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞數(shù)增加，巨噬細(xì)胞數(shù)減少，腎臟炎癥減輕，尿蛋白水平降低[25]。

氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激與炎癥密切相關(guān)，在缺血再灌注AKI大鼠模型可見腎臟GAS6及AXL下調(diào)，伴氧化應(yīng)激/炎癥信號(hào)通路NF-κB活化，下游氧化應(yīng)激/炎癥蛋白MCP-1、環(huán)氧合酶-2、iNOS、12-脂氧合酶、NAD(P)H氧化酶Rac1、p47phox、p67phox、gp91phox亞基上調(diào)；抗氧化/炎癥信號(hào)通路Nrf2及下游功能蛋白HO-1、過氧化氫酶、GCLC、NQO-1下調(diào)。給予褪黑素或茯苓酸A可上調(diào)GAS6-AXL，恢復(fù)功能異常的NF-κB及Nrf2信號(hào)通路，改善腎功能及腎臟氧化應(yīng)激/炎癥狀況。體外敲低大鼠近端小管上皮細(xì)胞AXL可見MCP-1、環(huán)氧合酶2上調(diào)，HO-1、NQO-1下調(diào)，缺氧/復(fù)氧損傷下調(diào)GAS6-AXL，活化NF-κB并抑制Nrf2信號(hào)通路及各自下游氧化應(yīng)激/炎癥相關(guān)蛋白，褪黑素或茯苓酸A亦可抑制上述改變[26]。上述結(jié)果提示GAS6-AXL通過NF-κB/Nrf2信號(hào)通路調(diào)控AKI腎臟氧化應(yīng)激/炎癥狀態(tài)，或成為AKI干預(yù)的新靶點(diǎn)。

免疫調(diào)控Lee等[27]在CKD血液透析(HD)患者血液CD14intCD16+單核細(xì)胞亞群中發(fā)現(xiàn)MER較健康人表達(dá)下降，提示循環(huán)中單核細(xì)胞MER表達(dá)異常可能與CKD機(jī)體免疫紊亂或炎癥反應(yīng)相關(guān)。在使用淋巴細(xì)胞缺陷小鼠(Rag1-/-)建立的高血壓腎損傷模型中，敲除固有免疫細(xì)胞AXL可降低血壓，減輕腎髓質(zhì)中免疫細(xì)胞集聚和水鹽潴留等早期高血壓腎臟病變表現(xiàn)，全身敲除Rag1-/-高血壓腎損傷小鼠AXL亦見腎髓質(zhì)中髓樣細(xì)胞累積減少，伴腎臟鹽排泄及腎血管數(shù)增加，液體負(fù)荷減輕[28]。TAM-RTKs亦參與腎小管疾病的免疫調(diào)控，對(duì)UUO小鼠腎臟mRNA測(cè)序結(jié)果的基因本體分析顯示，Bemcentinib抑制AXL可下調(diào)淋巴細(xì)胞與白細(xì)胞活化相關(guān)基因、免疫系統(tǒng)發(fā)育、免疫流程及免疫反應(yīng)調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)[17]。

TAM-RTKs致腎臟疾病的機(jī)制總結(jié)見表1。

TAM-RTKs與腎臟疾病

TAM-RTKs在腎臟疾病臨床診療中具有重要價(jià)值，分泌型TAM-RTKs受包括腎臟在內(nèi)的機(jī)體多系統(tǒng)配體依賴的TAM-RTKs活化的影響，可與腎臟TAM-RTKs共同反映腎臟病變程度。Li等[29]比較了29例LN及10例原發(fā)性腎病綜合征患者腎臟MER與AXL表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)LN患者腎內(nèi)MER與AXL表達(dá)上調(diào)，且MER表達(dá)水平與血液中IgG、IgA及抗ds-DNA抗體滴度呈正相關(guān)，與C3及C4水平負(fù)相關(guān)；腎內(nèi)IgA、IgM沉積多的LN患者M(jìn)ER及AXL表達(dá)均更高，IgG、C1q沉積多的患者AXL表達(dá)更高，MER亦與腎內(nèi)C3沉積呈正相關(guān)。此外，15名LN繼發(fā)腎病綜合征患者M(jìn)ER與AXL均高于原發(fā)腎病綜合征患者，提示腎臟TAM-RTKs異常升高與LN免疫失穩(wěn)態(tài)存在關(guān)聯(lián)，可能參與LN的發(fā)生及進(jìn)展?；顒?dòng)性LN患者血液分泌型AXL與GAS6均高于無腎炎SLE患者，SLE-DAI≥10的活動(dòng)性SLE患者血液分泌型AXL亦高于非活動(dòng)者，且與24h尿蛋白排泄率呈正相關(guān)[30-31]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，LN患者血液分泌型MER高于SLE無腎炎者，且與血液中C1q呈負(fù)相關(guān)[32]。

在DN等CKD患者亦可見循環(huán)分泌型TAM-RTKs與病情的關(guān)聯(lián)。Ochodnicky等[33]發(fā)現(xiàn)DN患者血液中分泌型TYRO3、AXL、MER均高于健康人，且分泌型MER同時(shí)高于正常白蛋白尿2型糖尿病(T2DM)患者。在T2DM患者中，血液中分泌型MER與尿白蛋白排泄率及eGFR呈正相關(guān)。DN患者尿液中分泌型MER、TYRO3均高于正常白蛋白尿T2DM患者，T2DM患者尿液分泌型MER、TYRO3與尿白蛋白排泄率呈正相關(guān)，Logistic回歸顯示尿分泌型MER、TYRO3升高是發(fā)生DN的危險(xiǎn)因素，DN患者腎小管MER與TYRO3表達(dá)下降。與健康人群相比，CKD與維持性HD患者血液分泌型MER、AXL均升高，在HD患者中，分泌型AXL與血肌酐呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)。分泌型MER、AXL隨CKD進(jìn)展呈上升趨勢(shì)，隨訪發(fā)現(xiàn)分泌型MER較高的HD患者5年生存率較低[27]。

表1 TAM受體酪氨酸激酶(TAM-RTKs)致腎臟疾病機(jī)制

GN：腎小球腎炎；DN：糖尿病腎病；UUO：?jiǎn)蝹?cè)輸尿管梗阻；NTS：腎毒性血清；AKI：急性腎損傷；STAT3：信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3；PDGF-B：血小板源性生長(zhǎng)因子B；p42/44 MAPK：p42/44絲裂原活化蛋白激酶；p-p42/44 MAPK：磷酸化p42/44絲裂原活化蛋白激酶；AKT：蛋白激酶B；p-AKT：磷酸化蛋白激酶B；p70 S6K：p70核糖體蛋白S6激酶；p-p70 S6K：磷酸化p70核糖體蛋白S6激酶；4E-BP-1：真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1；p-4E-BP-1：磷酸化真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1；p27：細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子1B；PCNA：增殖細(xì)胞核抗原；α-SMA：α平滑肌肌動(dòng)蛋白；SNAI1/2：Snail家族鋅指蛋白1/2；TWIST：Twist家族BHLH轉(zhuǎn)錄因子1；STAT1：信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1；Bcl-xL：B細(xì)胞淋巴瘤因子2樣蛋白1；MCP-1：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白1；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-1：白細(xì)胞介素1；IL-3：白細(xì)胞介素3；IL-6：白細(xì)胞介素6；IL-8：白細(xì)胞介素8；NF-κB：核因子κB；SDF-1：基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1；MCP-3：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白3；MCP-5：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白5；TARC：胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子；C3：補(bǔ)體C3；iNOS：誘導(dǎo)型一氧化氮合酶；Rac1：Ras相關(guān)C3肉毒毒素底物1；p47phox：中性粒細(xì)胞胞質(zhì)因子1；p67phox：中性粒細(xì)胞胞質(zhì)因子2；gp91phox：NADPH氧化酶2；Nrf2：轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2；HO-1：血紅素加氧酶1；GCLC：谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基；NQO-1：NAD(P)H醌氧化還原酶1

循環(huán)中分泌型TAM-RTKs的來源目前尚不明確。Lee等[27]在HD患者單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)MER下調(diào)，且將MER切割釋入循環(huán)的ADAM17上調(diào)，提示免疫細(xì)胞TAM-RTKs可能是CKD患者血液中分泌型TAM-RTKs升高的來源之一。

TAM-RTKs亦參與腎臟疾病血管病變的發(fā)生和發(fā)展。AXL通過影響細(xì)胞生存及遷移表型參與尿毒癥毒素致血管平滑肌細(xì)胞異常增生導(dǎo)致的粥樣硬化過程[34]。GAS6/AXL還參與到CKD高磷血癥致血管鈣化的過程中，目前認(rèn)為GAS6/AXL功能不足致血管平滑肌細(xì)胞凋亡增加可能是高磷致血管鈣化的機(jī)制之一[35]。

結(jié) 語

TAM-RTKs的多種功能及其對(duì)腎臟細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)分化、生存、凋亡、炎癥、氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)的多種效應(yīng)決定了其功能異常對(duì)腎臟疾病影響的復(fù)雜性及多樣性。腎臟TAM-RTKs及循環(huán)中分泌型TAM-RTKs與臨床腎臟疾病的關(guān)聯(lián)展現(xiàn)了其作為腎臟疾病診治標(biāo)記物的潛力。隨著TAM-RTKs特異性小分子抑制劑和分泌型TAM-RTKs檢測(cè)手段的不斷成熟，TAM-RTKs的靶向干預(yù)有望成為未來腎臟疾病診治的新思路之一。