維持性血液透析患者骨質(zhì)疏松的特點(diǎn)與對策

王金泉

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。隨著壽命的延長，人口老齡化，這一問題更加突顯。與普通人群及非透析患者相比，維持性血液透析(MHD)患者骨質(zhì)疏松有其獨(dú)特的特點(diǎn)，因此針對MHD患者應(yīng)采取與普通人群骨質(zhì)疏松患者不同的對策，同時(shí)也要根據(jù)其個(gè)體差異，采取不同措施。

特 點(diǎn)

發(fā)生率高我國40～49歲普通人群骨質(zhì)疏松癥患病率為3.2%，其中男性為2.2%，女性為4.3%。50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%，其中男性為6.0%，女性為32.1%，女性顯著高于男性。文獻(xiàn)報(bào)道MHD患者骨折疏松患病率不一(22%～59%)，椎體骨質(zhì)疏松患病率甚至高達(dá)55%～60%。

危害大由于MHD患者常有多種合并癥，營養(yǎng)不良，肌肉力量下降、衰弱、認(rèn)知能力下降、陽光照射減少、易跌倒，進(jìn)一步增加骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險(xiǎn)。除了骨折外，骨質(zhì)疏松還可導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)疼痛、殘疾和死亡率增加。文獻(xiàn)報(bào)道MHD患者骨折發(fā)生率為23.9例次/1 000患者·年。2008年美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)(USRDS)的數(shù)據(jù)顯示MHD患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)約為普通人群的4倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3.7倍。50歲以上，eGFR<60 ml/(min·1.73m2)患者髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)較對照組高2倍。

影響因素多導(dǎo)致骨折疏松的傳統(tǒng)因素(貧血、營養(yǎng)不良等)在MHD患者更明顯，同時(shí)MHD患者還有其特有的因素，包括代謝性酸中毒、炎癥、氧化應(yīng)激、鈣磷代謝異常、激素水平異常[包括甲狀旁腺激素(PTH)、維生素D和成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)等]、骨骼對PTH抵抗和骨礦化障礙等。尿毒癥還會加重骨量丟失，干擾骨微結(jié)構(gòu)，并通過骨細(xì)胞異常或過度氧化應(yīng)激使骨礦化異常進(jìn)一步惡化。

對 策

一般對策糾正貧血、鈣磷代謝紊亂，依據(jù)血鈣、磷和PTH水平選擇合理的降磷藥物及維生素D制劑，依據(jù)腎功能狀態(tài)，將血鈣、磷和PTH維持在理想水平。鼓勵(lì)患者增強(qiáng)營養(yǎng)，糾正營養(yǎng)不良，適當(dāng)運(yùn)動。MHD患者接受為期24周的阻力抵抗運(yùn)動訓(xùn)練，運(yùn)動組較對照組骨量減少率和骨質(zhì)疏松率均下降，股骨頸BMD增加，同時(shí)血磷和PTH下降。

二膦酸鹽(BPs)BPs可有效抑制骨吸收，預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松及其相關(guān)骨折，同時(shí)還可延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程和血管鈣化，是骨質(zhì)疏松的標(biāo)準(zhǔn)治療。BPs主要在腎臟排泄，也可在骨中積聚，一般不建議用于CKD 4～5期患者。第一代BPs稱為簡單BPs (S-BPs)，包括氯膦酸鹽和依地膦酸鹽等；第二代或更新一代稱為含氮BPs(N-BPs)。N-BPs對骨組織有很高的親和力，與之結(jié)合并抑制甲羥戊酸途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶法奈西克焦磷酸合成酶(farnesyl pyrophosphate synthase)活性，導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡。N-BPs還可降低血脂，與骨組織相互作用，從而釋放骨代謝標(biāo)志物和細(xì)胞因子入血。N-BPs可減輕血管壁厚度和改善血管壁彈性，但其類型、劑量、給藥途徑還有待進(jìn)一步研究。BPs可引起“凍骨”,伴極低的骨更新速率。使用5.5年者可影響骨粘彈性，導(dǎo)致不典型股骨頸骨折。

鹽酸西那卡塞(cinacalcethydrochloride)甲狀旁腺功能亢進(jìn)骨病患者接受西那卡塞聯(lián)合馬沙骨化醇(maxacalcitol)和阿法骨化醇片(alfacalcidol)一年，皮質(zhì)變薄、皮質(zhì)疏松和小梁變薄均改善。此外，還降低了低礦化骨基質(zhì)體積，骨細(xì)胞礦化改善。但長期持續(xù)治療可能導(dǎo)致低轉(zhuǎn)化腎性骨病和血管鈣化。

特立帕肽MHD伴甲狀旁腺功能低下骨量減少患者接受特立帕肽(重組人1-34PTH)56.5 μg/周治療，在24周和48周時(shí)，腰椎BMD增加，但股骨頸和橈骨遠(yuǎn)端三分之一的BMD未增加。血清骨鈣素(成熟成骨細(xì)胞產(chǎn)生，膠原合成、骨基質(zhì)礦化的標(biāo)記)、骨特異性堿性磷酸酶和N端1型前膠原蛋白前肽(未成熟成骨細(xì)胞產(chǎn)生，膠原合成、骨基質(zhì)礦化標(biāo)記)在治療4周時(shí)顯著升高，在48周內(nèi)維持較高濃度。最常見不良反應(yīng)為一過性低血壓，10例患者因此而終止治療。特立帕肽可抑制PTH分泌，在PTH正常或輕度升高患者的療效有待驗(yàn)證。

地諾單抗(denosumab)是首個(gè)獲批的特異性靶向 RANKL的單克隆抗體。RANKL是破骨細(xì)胞維持其結(jié)構(gòu)、功能和存活所必需的一種跨膜或可溶性蛋白。人類 RANKL mRNA主要在骨骼、 骨髓及淋巴組織表達(dá)。對骨骼的主要作用為刺激破骨細(xì)胞分化和活性，抑制破骨細(xì)胞凋亡。在激素誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)疏松模型，還可延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展。其增加BMD和減少骨折風(fēng)險(xiǎn)不依賴于腎功能，但可引起低鈣血癥，應(yīng)聯(lián)合使用維生素D，注意鈣平衡。

抗骨硬化蛋白單抗Evenity(romosozumab)全球首款FDA批準(zhǔn)抗骨硬化蛋白單抗用于絕經(jīng)期后女性骨質(zhì)疏松，骨代謝改善，骨折風(fēng)險(xiǎn)降低，極少有低鈣血癥。不僅增加小梁骨BMD，也增加皮質(zhì)骨厚度和剛度。

其他高鈣透析和維生素D可改善MHD患者骨礦化；雷洛昔芬(raloxifene)為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在內(nèi)生肌酐清除率降低的情況下可以增加骨密度，副反應(yīng)小，但可以降低血鈣，抑制PTH分泌；也有文獻(xiàn)報(bào)道血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑可使任何骨折住院風(fēng)險(xiǎn)降低約30%。

小結(jié)：MHD患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率高、危害大、影響因素多，應(yīng)針對不同影響因素采取綜合性的個(gè)體化治療手段，同時(shí)應(yīng)注意其藥物不良反應(yīng)。