環(huán)二肽的研究進(jìn)展

魏貴香

摘 ? ? ?要：環(huán)二肽是自然界中最簡單的肽類衍生物，其通過兩個氨基酸縮合形成。環(huán)二肽骨架是相對穩(wěn)定的六元環(huán)結(jié)構(gòu)并且有兩個氫鍵供體和兩個氫鍵受體，這使得環(huán)二肽能夠與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出廣泛的生理活性。對近年來環(huán)二肽的分布、化學(xué)合成以及生物合成途徑進(jìn)行了介紹。

關(guān) ?鍵 ?詞：環(huán)二肽;分布;化學(xué)合成;生物合成

中圖分類號：TQ 041 ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A ? ? ?文章編號： 1671-0460（2020）02-0406-04

Abstract： ?Cyclic dipeptide is the simplest peptide derivatives in nature that is formed by condensation of two amino acids. The cyclic dipeptide skeleton is a relatively stable six-membered ring structure with two hydrogen bond donors and two hydrogen bond receptors， which enables the cyclic dipeptide to bind to a variety of receptors and shows a wide range of physiological activities. In this article， the distribution， chemical synthesis and biosynthesis of cyclic dipeptides were briefly described.

Key words： ?cyclic dipeptides; ?distribution; ?chemical synthesis; ?biosynthesis

環(huán)二肽通過兩個氨基酸酰胺內(nèi)環(huán)化而成，母體為2，5-二酮哌嗪或2，5-二氧哌嗪，是已知的最小的、結(jié)構(gòu)最簡單的環(huán)肽（圖1）。它的命名由每個氨基酸英文名字的前三個字母組成，加上一個表示絕對構(gòu)型的前綴，如Cyclo（L-Xaa-L-Yaa）。在結(jié)構(gòu)上，環(huán)二肽具有兩個氫供體和氫受體，使其表現(xiàn)出較高的可激活酶或蛋白質(zhì)特定結(jié)合位點的潛力，因而成為藥物化學(xué)中重要的藥效基團(tuán)[1]。其穩(wěn)定的六元環(huán)結(jié)構(gòu)和剛性空間構(gòu)象使其具有廣泛的生理活性，這引起了許多學(xué)者的極大興趣。此外，由于類似藥物狀和易被修飾的分子結(jié)構(gòu)并可作藥物分子設(shè)計中的藥物分子片段，因此，環(huán)二肽在尋找蛋白作用受點和藥物靶標(biāo)方面具有重要的意義。

1 環(huán)二肽在自然界中的分布

環(huán)二肽類化合物種類繁多且來源廣泛，據(jù)統(tǒng)計其90%由革蘭氏陰性菌產(chǎn)生[2]， 它們也分離自革蘭氏陽性菌、真菌、植物和動物[3]。Curtius等在1888年首次合成了第一種環(huán)二肽Cyclo（Gly-Gly）[4]。在以后的十多年里，許多諸如Cyclo（Gly-Gly）的簡單的環(huán)二肽逐漸被合成或者從蛋白質(zhì)及多肽水解產(chǎn)物、微生物、動植物中發(fā)現(xiàn)，但其唯一的目的是探索它們有趣的物理化學(xué)性質(zhì)[5]。直到20世紀(jì)早期[6-8]，它特殊的生物學(xué)功能才開始引起研究學(xué)者的廣泛關(guān)注，隨著對環(huán)二肽研究的重視，其價值逐漸被發(fā)現(xiàn)。迄今為止，從海洋和陸地的曲霉、青霉等生態(tài)系統(tǒng)的真菌中分離到大量的環(huán)二肽及其相關(guān)化合物。1960年陳等從真菌病原褐座堅殼菌Rosellinianecatrix中分離得到Cyclo （L-Pro-L-Leu），該化合物對乳腺癌、宮頸癌和結(jié)腸癌有不同的抑制作用，同時還有免疫活性、調(diào)節(jié)激素及調(diào)控能量代謝的作用[9]。近年來，也從真菌中分離出許多環(huán)二肽類化合物，例如，2014年從海洋真菌Neosartoryapseudofischeri中分離到兩種新的環(huán)二肽，neosartins A和neosartins B，以及六種已知的環(huán)二肽[10];2016年從海綿相關(guān)真菌Neossatoryaglabra中發(fā)現(xiàn)了一種新的fellutanine A的類似物[11];2017年從恒山黃芪內(nèi)生真菌 Aspergillus sp. 中分離出對前列腺癌有較強(qiáng)抑制作用的Cyclo（L-Phe-L-Ala）[12];2018年邱玲等從冬蟲夏草中分離出Cyclo（L-Pro-L-IIe）和Cyclo （L-Pro-L-Val）[13]。

環(huán)二肽也從許多細(xì)菌中被發(fā)現(xiàn)，例如從海洋芽孢桿菌的培養(yǎng)液中，分離到兩種新的環(huán)二肽衍生物，cyclo （L-Pro-L-Tyr）和cyclo （L-Pro-L-Val）[14]，從Oscheius屬的病原線蟲中提取的芽孢桿菌提取液中，分離得到具有抑制花生曲霉菌種能力的Cyclo（L-Pro-L-Met）、Cyclo（D-Pro–L-Phe）、Cyclo（L -Pro-L-Phe）、Cyclo（L-Pro-D-Tyr）和Cyclo （D-Pro-L- Tyr）[15]，從北極海洋細(xì)菌Pseudoalteromonas sp.分離出對番茄?；图怄哏犳哂休^強(qiáng)抑制作用的Cyclo（L-Pro-L-Tyr）[16]。同樣，從也從蘇云金桿菌、內(nèi)生菌[17]等細(xì)菌中分離出結(jié)構(gòu)豐富的環(huán)二肽。此外有一種古細(xì)菌（伊斯巴尼亞鹽陸生菌）也產(chǎn)生環(huán)二肽[18]。

活性較好的環(huán)二肽通常存在于人和動物體內(nèi)。例如Cyclo（His-Pro）是第一個由下丘腦促甲狀腺激素釋放激素的氨基端焦谷氨酸殘基水解的內(nèi)源性環(huán)二肽，它普遍存在于人和動物體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、體液及組織中，并且是與神經(jīng)保護(hù)密切相關(guān)的有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的關(guān)鍵底物。與傳統(tǒng)的不能治療神經(jīng)炎癥的抗炎療法相比，它可以穿過血腦屏障進(jìn)入大腦中通過調(diào)節(jié)Nrf2/NF-κB信號通路介導(dǎo)不同的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)[19]。作為一種血腦屏障滲透性藥物，Cyclo（His-Pro） 可以通過腸外和口服途徑給藥，從而可提高患者的依從性。實驗表明，Cyclo（His-Pro） 也可通過Nrf2/HO-1途徑抑制百草枯在大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞中誘導(dǎo)的NF-κB核積累[20]。此外，Cyclo（His-Pro）還具有一定的抗酒精麻醉[21]、抗糖尿病[22]、預(yù)防肥胖[23]等作用。螞蟻Pachycondy- laapicalis分泌的Cyclo（ Leu-Phe）可作為自衛(wèi)或進(jìn)攻的工具[24]。

除了在真菌、細(xì)菌和動物中發(fā)現(xiàn)的大量環(huán)二肽之外，還在植物中發(fā)現(xiàn)了許多簡單的環(huán)二肽，例如馬齒莧的地上部分，五味子的果實，掌葉半夏的塊莖、麥冬的塊根[25]以及南方靈芝子實體[26]中都發(fā)現(xiàn)了多種結(jié)構(gòu)簡單的環(huán)二肽（圖1）。

2 ?環(huán)二肽的合成方法

環(huán)二肽是一種二聚體，代表了一個常見的自然發(fā)生的結(jié)構(gòu)基序。如前所述，具有不同生物活性的環(huán)二肽通常從不同生物體中分離，在寡肽合成過程中，它們也經(jīng)常被作為不需要的副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物[27]。目前，合成環(huán)二肽的方法主要分為以下兩種：

2.1 ?化學(xué)合成法

制備環(huán)二肽最簡單的方法就是將游離的氨基酸甲酯密封加熱，但是通常前體需要被保護(hù)。二肽酯（存在良好的離去基團(tuán)）是最古老的合成不對稱環(huán)二肽的原料[28]。目前存在很多環(huán)肽合成的方法，固相合成法是目前應(yīng)用最廣泛的方法，其中樹脂類型、保護(hù)基團(tuán)和裂解類型各不相同，常用的樹脂有MBHA，Oxime和PAM 等。樹脂上的活性基團(tuán)是形成肽鏈的關(guān)鍵，活性基團(tuán)通常為活性氨基，硫醇基，羥基，氯甲基等。正確選擇保護(hù)基是其成功的關(guān)鍵，常用的保護(hù)基為Boc，t-Bu，F(xiàn)moc（暫時保護(hù)基），Bzl（永久保護(hù)基），Tos（側(cè)鏈保護(hù)基）。合成過程：首先將氨基酸羧基末端通過苯基酯（O-Pac）等共價鍵與樹脂結(jié)合，連接在樹脂上的氨基酸的氨基保護(hù)基去保護(hù)后，與下一個氨基酸的羧基縮合偶聯(lián)產(chǎn)生二肽，隨后羧基和氨基保護(hù)基去保護(hù)，在縮合劑的縮合下形成環(huán)二肽骨架，最后將合成的環(huán)二肽從樹脂上脫落下來。由于該方法是在樹脂上環(huán)化然后分離，避免了分子間的二聚化和多聚化，因此利用該方法合成的環(huán)二肽具有較高的產(chǎn)率[29]。

溶液合成法是合成環(huán)二肽的經(jīng)典方法，線性肽成環(huán)是分子內(nèi)的反應(yīng)，為了避免分子間反應(yīng)生成的線性或者環(huán)狀的二聚化和多聚化，一般它需要在高度稀釋的溶液（10-3～10-4 mol/L）中將游離的線性肽在縮合試劑的縮合下首尾連接成環(huán)，或先將其一端（通常為C端）活化再成環(huán)。將C端活化成環(huán)通常所采用的方法有硫酯法、活潑酯法、輔助成環(huán)法和疊氮法等。PAR-2受體激動劑7就是一種通過經(jīng)典的溶液合成與微波加熱相結(jié)合的方法合成的對稱的環(huán)二肽，該方法避免了氨基酸α-位的差向異構(gòu)化[30]。

2.2 ?生物合成法

雖然近年來新分離的天然環(huán)二肽的數(shù)量有所增加，但這些分子的生物合成途徑在很大程度上仍然存在未知的，而天然產(chǎn)物生物合成的研究是發(fā)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性多樣性的極為有效的途徑之一。目前已闡明了幾種環(huán)二肽的生物合成途徑，一般可分為非酶合成途徑和酶合成途徑[31]。

2.2.1 ?非酶合成途徑

非酶合成途徑是指不需酶的參與肽鏈自身發(fā)生環(huán)化。上述提到的內(nèi)源性環(huán)二肽Cyclo（His-Pro），在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，具有多種生物活性。它由促甲狀腺素釋放激素（TRH， pGlu-His-Pro）的前體衍生而來。TRH前體為TRH-Gly （pGlu-His-Pro- Gly），首先被焦谷氨酸氨基肽酶裂解，生成His-Pro-Gly，然后非酶促環(huán)化生成Cyclo（His-Pro）。脯氨酸中吡咯環(huán)的存在增強(qiáng)了結(jié)構(gòu)的剛性約束，這促進(jìn)了組氨酸和脯氨酸之間肽鍵的順式構(gòu)象，有利于環(huán)二肽骨架的生成[32]。

2.2.2 ?酶合成途徑

目前研究發(fā)現(xiàn)存在兩種不相關(guān)的酶催化環(huán)二肽的形成，這兩種酶分別是非核糖體肽合成酶（GRPSs）和環(huán)二肽合酶（CDPSs）。

（1）GRPSs途徑合成環(huán)二肽：目前所發(fā)現(xiàn)的環(huán)二肽骨架大部分是由GRPSs催化合成的。對于決定某個肽的NRPS基因，在原核生物中通常由一個操縱子組成，在真核生物中則以基因簇的形式存在[33]。GRPSs是目前發(fā)現(xiàn)的比較大的多功能酶系，由一系列按特定的空間順序排列的模塊組成，每個模塊具有一組獨(dú)特的、負(fù)責(zé)肽合成過程中特定合成步驟的催化結(jié)構(gòu)域[34]。通常NRPSs由三個必要的結(jié)構(gòu)域組成：腺苷酸化（A）結(jié)構(gòu)域、肽酰載體蛋白（PCP）結(jié)構(gòu)域和縮合（C）結(jié)構(gòu)域。A結(jié)構(gòu)域選擇、活化并加載氨基酸進(jìn)入PCP域以形成氨酰-S-載體復(fù)合物，攜帶氨?；碗孽；妮d體（第一個肽鍵是帶有兩個氨?；妮d體）結(jié)合在C結(jié)構(gòu)域上的特定區(qū)域，氨酰-S-載體復(fù)合物上的氨基作為親核試劑向進(jìn)攻肽酰-S-載體復(fù)合物肽?；孽；?，從而形成新的肽酰-S-載體復(fù)合物。NRPSs的另一個重要催化單元是硫酯酶（TE）結(jié)構(gòu)域，其作用是通過水解或大環(huán)化終止延伸并促進(jìn)肽從PCP上的解離[35]。形成的新的線性肽酰-S-載體復(fù)合物與TE結(jié)構(gòu)域結(jié)合以形成肽-O-TE的中間體，隨后該中間體被TE結(jié)構(gòu)域水解釋放或經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化形成環(huán)二肽類化合物。NRPSs除含有以上核心模塊外，環(huán)二肽骨架可由其他結(jié)構(gòu)域進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾，如差向異構(gòu)（E）和N-甲基化結(jié)構(gòu)域（M）進(jìn)一步修飾分別合成了Erythrochelin[36]和Cyclomarazines[37]。NRPSs的底物非常廣泛，除了把20種典型氨基酸作為底物外，還能催化安息香酸、4-硝基色氨酸分別合成Acetylaszonalenin和Thaxtomin[38]，NRPSs的底物多樣性有利于非核糖體肽的結(jié)構(gòu)和功能的多樣性。

（2）CDPSs途徑合成環(huán)二肽：CDPSs是一類把氨酰-tRNA （aa-tRNA）作為底物的酶，它不需要激活NRPSs途徑中A結(jié)構(gòu)域氨基酸，能夠利用現(xiàn)成的aa-tRNA合成環(huán)二肽類化合物。目前已經(jīng)有較深研究的CDPSs共有三個：Albc、Rv2275、YvmC-Blic，它們的蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)含有與氨基酸-tRNA合成酶（I型aa-tRSs）類似的Rossmann折疊和CP1[39]，與I型aa-tRSs不同的是CDPSs不存在與ATP結(jié)合相關(guān)的模體，也沒有明顯的tRNA結(jié)合域而是含有大量可與aa-tRNA底物相結(jié)合的帶正電的氨基酸序列，結(jié)構(gòu)獨(dú)特性允許CDPSs直接利用aa-tRNA作為底物合成環(huán)二肽。研究表明，可能的催化機(jī)制為：將2分子在核糖體蛋白合成中起重要作用的aa-tRNA作為底物，通過連續(xù)的乒乓反應(yīng)催化合成環(huán)二肽[40]。其催化過程大致可分為以下三步：

①CDPSs結(jié)合口袋上的Ser的羥基對第一個aa-tRNA進(jìn)行親核進(jìn)攻，然后在Tyr和Glu的作用下將氨基酸與CDPSs結(jié)合并使tRNA釋放，形成氨酰-CDPSs中間體;

②氨酰-CDPSs結(jié)合第二個aa-tRNA，與口袋中的第一個氨基酸縮合形成肽鍵，再次釋放tRNA，形成二肽-CDPSs中間體;

③二肽-CDPSs中間體經(jīng)分子內(nèi)催化形成環(huán)二肽骨架[41]。形成的環(huán)二肽骨架經(jīng)過與CDPSs相連的后修飾酶的修飾后最終形成結(jié)構(gòu)及功能多樣性的環(huán)二肽衍生物。

3 ?結(jié)論

作為肽類化合物中最具特征的化合物之一，環(huán)二肽類化合物由于其剛性的空間構(gòu)象，結(jié)構(gòu)多樣性，可用于藥物開發(fā)。然而，就目前的情況而言，人類對環(huán)二肽的結(jié)構(gòu)、來源、它們的生物學(xué)意義及藥理活性的理解并不全面，并且還沒有就藥用價值方面形成相對完整的系統(tǒng)，對此類化合物的研究還處于早期階段，要充分了解它們在自然界中的具體作用并被人們所使用，還有很長的路要走。隨著基因工程、化學(xué)酶法和組合生物合成等技術(shù)的發(fā)展，相信該類化合物很快會在臨床藥學(xué)、生物農(nóng)藥等行業(yè)發(fā)揮不可取代的作用。

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