基線18F-FDG PET/CT 在轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值

來瑞鶴 蔣沖 滕月 孫一文 李愛 梅

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 210008

惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一種少見的、惡性程度極高的腫瘤，其發(fā)病率僅占皮膚惡性腫瘤的3%，但病死率卻高達(dá)65%[1]。MM 在西方人群中發(fā)病率較高，在中國、韓國、日本等亞洲國家較少見，但近40 年來，亞洲人的發(fā)病率也呈穩(wěn)定增長趨勢[2]。約1/3 的患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[3]，美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）黑色素瘤分期數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，Ⅳ期患者的5 年生存率僅為15%～20%[4]。因此，早期預(yù)測疾病的轉(zhuǎn)歸并采取積極有效的治療迫在眉睫。

全身18F-FDG PET/CT 是評(píng)估腫瘤葡萄糖代謝和增殖最常用的功能成像方法。轉(zhuǎn)移性MM 可能累及身體任何遠(yuǎn)離原發(fā)病變的器官，因此局部成像不能對(duì)疾病進(jìn)行全方位地評(píng)估。已有研究結(jié)果證實(shí)，18F-FDG PET/CT 在檢測黑色素瘤局部復(fù)發(fā)和隱匿性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)后和對(duì)治療的影響等方面的診斷準(zhǔn)確率均優(yōu)于CT[5-7]。

SUV 已成為評(píng)估患者葡萄糖代謝水平的常用指標(biāo)。大多數(shù)腫瘤的18F-FDG PET/CT 研究都使用SUVmax單一指標(biāo)評(píng)估腫瘤的代謝情況[8-9]。然而，SUVmax僅代表腫瘤最活躍的部分，不能反映腫瘤的整體代謝情況。Biehl 等[10]和Larson 等[11]已提出采用腫瘤代謝體積（metabolic tumour volume，MTV）和病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）克服SUVmax的局限性。目前，全身MTV 和全身TLG 對(duì)轉(zhuǎn)移性MM 患者預(yù)后的研究報(bào)道較少。本研究旨在評(píng)估基線18F-FDG PET/CT 的代謝參數(shù)在預(yù)測轉(zhuǎn)移性MM 患者預(yù)后中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011 年8 月至2018 年12 月經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院病理確診的47 例轉(zhuǎn)移性MM 患者的臨床資料，其中男性20 例、女性27例，中位年齡59（23～86）歲。對(duì)所有患者的臨床數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、原發(fā)灶部位、轉(zhuǎn)移灶部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第8 版[4]TNM 分期及M 分期和治療方式等進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理確診的MM患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療后失訪；（2）臨床資料不全；（3）無可測量病灶；（4）未進(jìn)行任何治療。

1.2 治療方法

對(duì)所有患者行化療、免疫或靶向治療。單純化療者15 例，化療方案為安羅替尼+替莫唑胺+順鉑或替莫唑胺+順鉑；單純免疫治療者13 例，其中大劑量干擾素治療12 例、帕博利珠單抗治療1 例；單純靶向治療者1 例，治療方案為達(dá)拉非尼口服治療；聯(lián)合治療者18 例，治療方案為化療+靶向或免疫治療。在隨訪期間，通過影像學(xué)檢查判斷疾病是否進(jìn)展，并對(duì)可疑病變進(jìn)行活檢。

1.3 隨訪

隨訪時(shí)間為0.5～53.6 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為15 個(gè)月。隨訪期間，17 例患者病死，其中2 例（11.8%）患者在隨訪開始6 個(gè)月內(nèi)病死（1 例0.5 個(gè)月后病死，另1 例0.7 個(gè)月后病死）；其他患者的隨訪時(shí)間均超過6 個(gè)月。選擇黑色素瘤特異性生存期（melanoma-specific survival，MSS）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）作為隨訪的終點(diǎn)。患者的隨訪期定義為從18F-FDG PET/CT 成像到最后1 次臨床回顧的時(shí)間；MSS 定義為從18F-FDG PET/CT 成像到病死的時(shí)間；PFS 定義為從18F-FDG PET/CT 成像到疾病進(jìn)展或病死的時(shí)間。

1.4 PET/CT 檢查

所有患者檢查前均禁食6 h 以上，注射藥物前空腹血糖≤10.0 mmol/L，按5.18×106Bq/kg 靜脈注射18F-FDG（江原安迪科公司生產(chǎn)，放射化學(xué)純度＞95%）。1 h 后開始采集全身圖像，掃描儀為荷蘭Philips 公司生產(chǎn)的 GEMINI GXL PET/CT 儀。先行CT 定位掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV、管電流120 mA、層厚5.0 mm、間隔5.0 mm。然后行PET掃描，采用三維采集模式，腦部掃描范圍自顱頂至下頜骨平面，采集時(shí)間為4 min/床位；身體掃描范圍自顱底至股骨中下段，共8～9 個(gè)床位（雙上肢立正姿勢放置于大腿兩側(cè)或平行抱于胸前），雙下肢掃描范圍自股骨中下段至足底，共7～8 個(gè)床位，采集時(shí)間為1.2 min/床位。應(yīng)用CT 數(shù)據(jù)進(jìn)行衰減校正，迭代法重建最終獲得橫斷面、矢狀面、冠狀面的CT、PET 及PET/CT 融合圖像。所有患者均于檢查前簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.5 圖像分析

PET/CT 圖像由2 位有PET/CT 診斷經(jīng)驗(yàn)的主治及以上職稱的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師獨(dú)立閱片，意見不一致時(shí)協(xié)商取得一致。在MEDEX 工作站對(duì)病灶進(jìn)行勾畫，以SUV＞40% SUVmax的體素邊界作為臨界值[12]，勾畫出每個(gè)病灶的MTV，每個(gè)病灶的MTV之和為全身MTV。TLG 為ROI 內(nèi)的平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmean）與MTV 的乘積，勾畫后由系統(tǒng)自動(dòng)得出結(jié)果，每個(gè)病灶的TLG 之和為全身TLG。利用ROC 曲線進(jìn)行分析，計(jì)算SUVmax、全身MTV、全身TLG 的最佳臨界值。

1.6 分組

在MSS 和PFS 生存分析中分別以SUVmax、全身MTV 和全身TLG 的最佳臨界值為界，將患者分為6 組：SUVmax≤臨界值組和＞臨界值組、全身MTV≤臨界值組和＞臨界值組、全身TLG≤臨界值組和＞臨界值組。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定性資料采用率表示。采用Kaplan-Meier 法及Log-rank 檢驗(yàn)預(yù)測2 組間MSS 和PFS 的差異。采用單因素分析法評(píng)估PET 參數(shù)和臨床變量的預(yù)后意義。采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析PET 參數(shù)是否為MSS 和PFS 的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

47 例MM 患者中，13 例（27.7%）的血清LDH水平≥245 U/L（正常范圍109～245 U/L）；39 例（83.0%）的腫瘤原發(fā)部位為四肢，7 例（14.9%）的腫瘤原發(fā)部位非四肢，1 例（2.1%）的腫瘤原發(fā)部位不明；40 例（85.1%）伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。M 分期結(jié)果：M0期20 例（42.6%）、M1 期27 例（57.4%）（M1a 期12 例、M1c 期13 例、M1d 期2 例）。TNM 分期結(jié)果：Ⅲ期20 例（42.6%）、Ⅳ期27 例（57.4%）。隨訪結(jié)果：22 例（46.8%）病情進(jìn)展、17 例（36.2%）病死。

2.2 生存分析

ROC 曲線分析結(jié)果：SUVmax、全身MTV和全身TLG 的最佳臨界值分別為10.86、8.12 cm3和91.45（圖1）。高于臨界值的SUVmax、全身MTV和全身TLG 的患者疾病進(jìn)展率和病死率均上升，分別為92%、90%、94%和69%、47%、56%。7 例病死患者的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 均高于臨界值。

根據(jù)ROC 曲線獲得的PET 參數(shù)的最佳臨界值將患者重新分組，分別生成Kaplan-Meier 生存曲線。由圖2 可見，通過Log-rank 檢驗(yàn)，全身MTV和全身TLG 以最佳臨界值為界的2 組患者PFS 的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.04、5.02，均P＜0.05）；SUVmax和全身TLG 以最佳臨界值為界的2 組患者M(jìn)SS 的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.22、4.38，均P＜0.05）。由表1 可知，SUVmax＞10.86、全身MTV＞8.12 cm3、全身TLG＞91.45 組患者的中位生存時(shí)間、1 年和2 年生存率均低于SUVmax≤10.86、全身MTV≤8.12 cm3、全身TLG≤91.45 組。

圖 1 預(yù)測轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤PET/CT 參數(shù)最佳臨界值的ROC 曲線 圖中，箭頭所示為最佳臨界值。PET：正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT：計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)；ROC：受試者工作特征；SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；AUC：曲線下面積；CI：可變區(qū)間；MTV：腫瘤代謝體積；TLG：病灶糖酵解總量Fig. 1 Receiver operating characteristic curve analysis showed the PET parameters optimal threshold of metastatic malignant melanoma

圖 2 47 例轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者PFS、MSS 的Kaplan-Meier 生存曲線 圖中，PFS：無進(jìn)展生存期；MSS：黑色素瘤特異性生存期；SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；MTV：腫瘤代謝體積；TLG：病灶糖酵解總量Fig. 2 Kaplan-Meier survival curves of progression-free survival and melanoma-specific survival in 47 patients with metastatic malignant melanoma

表 1 18F-FDG PET/CT 參數(shù)臨界值評(píng)估47 例轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者的生存時(shí)間和生存率Table 1 Survival time and survival rate evaluated by 18F-FDG PET/CT parameter threshold in 47 patients with metastatic malignant melanoma

應(yīng)用臨床變量（性別、年齡、LDH 水平、原發(fā)灶部位、轉(zhuǎn)移灶部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、M 分期、TNM 分期、治療方式）和PET 參數(shù)對(duì)PFS 和MSS 進(jìn)行單因素分析，由表2 可知，MSS 的預(yù)后危險(xiǎn)因素包括LDH≥245 U/L、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、SUVmax＞10.86 和全身TLG＞91.45；PFS 的預(yù)后危險(xiǎn)因素包括M1 期、全身MTV＞8.12 cm3和全身TLG＞91.45。

將單因素分析有意義的變量進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，評(píng)估轉(zhuǎn)移性MM 的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，由表3 可知，MSS 的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素是SUVmax＞10.86（危險(xiǎn)比 4.11，95%CI：1.40～11.78，P=0.008）。

3 討論

黑色素瘤是起源于皮膚黏膜及色素膜黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤。目前，18F-FDG PET/CT 在MM 中主要用于疾病的診斷、分期和療效評(píng)價(jià)[13-14]，對(duì)于疾病預(yù)后評(píng)估的研究較少，且研究方向也局限在原發(fā)灶或局部病變[15-16]。由于MM 具有侵襲程度高、極易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，因此，對(duì)MM 的預(yù)后及遠(yuǎn)期生存的準(zhǔn)確評(píng)估迫在眉睫。在本研究中，我們應(yīng)用基線PET 參數(shù)對(duì)MM 的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。

本研究中，臨床變量（性別、年齡、LDH 水平、原發(fā)灶部位、轉(zhuǎn)移灶部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、M分期、TNM 分期、治療方式）的單因素分析表明，LDH 水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是MSS 的預(yù)后因素，M1分期是PFS 的預(yù)后因素。Agarwala 等[17]對(duì)1085 名受試者的大型前瞻性研究結(jié)果表明，LDH 是轉(zhuǎn)移性MM 的臨床預(yù)后因素，與我們的研究結(jié)果一致。2017 年美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第8 版[4]的MM 分期顯示，M 分期和LDH 水平是MM 的預(yù)后危險(xiǎn)因素，并將LDH 水平升高視為M1a（1）期。

本研究結(jié)果表明，SUVmax＞10.86 的MM 患者的不良預(yù)后及相關(guān)病死的風(fēng)險(xiǎn)更高。在臨床診療中，SUVmax代表腫瘤侵襲性的程度，SUVmax升高與腫瘤細(xì)胞的增殖有關(guān)。本研究的單因素分析結(jié)果表明，SUVmax是轉(zhuǎn)移性MM 患者M(jìn)SS 的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，但不是PFS 的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素。Son 等[16]的研究結(jié)果表明，SUVmax是原發(fā)性MM特異性生存期的預(yù)測因子，但調(diào)整了潰瘍這個(gè)因素后，SUVmax不再能預(yù)測MM 的總生存期。Schmitt等[18]研究了24 例接受抗鼠科肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）抑制劑和絲裂原活化蛋白激酶的激酶（MEK）1 抑制劑靶向治療的MM 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SUVmax能夠很好地預(yù)測PFS，但并不能預(yù)測總生存期，這與我們的研究結(jié)果不一致，分析其原因，可能與Schmitt 等[18]的研究病例數(shù)較少（24例），隨訪時(shí)間較短（最長隨訪時(shí)間600 d）有關(guān)。

本研究PET 參數(shù)的單因素分析結(jié)果顯示，全身MTV 和全身TLG 能夠反映疾病的復(fù)發(fā)和進(jìn)展，雖然多因素分析結(jié)果提示全身MTV 和全身TLG不是評(píng)估MM 預(yù)后的最佳預(yù)測因素，但其仍是評(píng)估MM 預(yù)后的重要預(yù)后因素，全身MTV 和全身TLG越高，MM 患者疾病進(jìn)展或病死的概率越大，這與Son 等[16]的研究結(jié)果相似，其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)全身MTV和全身TLG 是原發(fā)性MM 特異性生存期的重要預(yù)測因子。Seban 等[12]的一項(xiàng)關(guān)于抗程序性死亡受體1（PD-1）免疫治療PET 參數(shù)對(duì)MM預(yù)后的研究結(jié)果表明，全身MTV 和全身TLG 是不良預(yù)后的最佳預(yù)測因素，這與本研究結(jié)果不完全一致，分析其原因：（1）Seban 等[12]的研究中入組患者的治療方法為一致的抗程序性死亡受體1（PD-1）免疫治療，而本研究的治療方式有多種，到目前為止，不同的治療方式是否影響全身MTV 和全身TLG 對(duì)預(yù)后的評(píng)估尚不明確，需要進(jìn)一步的研究；（2）本研究的分組方式也可能是影響因素之一，Seban等[12]是以每個(gè)參數(shù)的中位數(shù)作為臨界值，對(duì)其進(jìn)行再次分組，而本研究是通過ROC 曲線選擇參數(shù)的臨界值進(jìn)行分組，PET 參數(shù)臨界值的不同會(huì)引起分組差異，其對(duì)預(yù)測效能的影響有待進(jìn)一步研究；（3）由于本研究是通過MEDEX 工作站進(jìn)行MTV、TLG 代謝參數(shù)的測量，其準(zhǔn)確性可能較國際認(rèn)可軟件有一定差距，這有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

表 2 47 例轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者預(yù)后危險(xiǎn)因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of prognostic risk factors in 47 patients with metastatic malignant melanoma

表 3 47 例轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者預(yù)后危險(xiǎn)因素的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of prognostic risk factors in 47 patients with metastatic malignant melanoma

本研究仍有一些局限性。本研究是單中心試驗(yàn)研究，患者數(shù)相對(duì)較少而且是回顧性的。因此，仍然需要進(jìn)行前瞻性、大規(guī)模、多中心的研究。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明來瑞鶴負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的獲取與分析、論文的撰寫；蔣沖負(fù)責(zé)研究過程的實(shí)施、數(shù)據(jù)的分析；滕月負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的采集與統(tǒng)計(jì)分析；孫一文負(fù)責(zé)論文的審閱與修訂；李愛梅負(fù)責(zé)研究命題的提出、論文的修訂。