環(huán)孢素維持治療銀屑病隨機(jī)對(duì)照研究的文獻(xiàn)分析

向 志 馬一平 宗文凱 崔盤根 陳 敏

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，南京，210042

銀屑病是皮膚科常見的慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，為患者帶來(lái)嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)的同時(shí)，也對(duì)臨床治療提出新的要求和挑戰(zhàn)。1979年首次報(bào)道環(huán)孢素治療銀屑病有效，隨后其治療銀屑病的有效性陸續(xù)被證實(shí)，各國(guó)銀屑病治療指南中明確了環(huán)孢素用于重型銀屑病的治療[1-3]。環(huán)孢素起效時(shí)間短，見效快，但長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致血壓升高、腎臟損害及致癌等不良反應(yīng)，因此環(huán)孢素治療得到緩解后，如何維持用藥是臨床工作者困惑所在。為此，本文回顧了國(guó)內(nèi)外環(huán)孢素維持治療銀屑病的隨機(jī)對(duì)照研究，旨在分析不同的維持用藥方案的療效及安全性，為臨床合理用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索及納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)檢索及檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括The Cochrane Library、Embase、Pubmed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)等，檢索1974年1月至2018年7月公開發(fā)表的關(guān)于環(huán)孢素治療銀屑病的文獻(xiàn)。英文檢索詞為“cyclosporine”或“cyclosporin”或“ciclosporin”、“psoriasis”、“clinical trail”、“random”，中文檢索詞為“環(huán)孢素”、“銀屑病”、“隨機(jī)”，建立初篩文獻(xiàn)庫(kù)，篩選其中的隨機(jī)對(duì)照研究。

1.1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 選取循證等級(jí)最高的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，病例符合以下條件：①銀屑病為經(jīng)組織病理明確診斷或經(jīng)皮膚科醫(yī)師明確診斷，研究對(duì)象為僅經(jīng)環(huán)孢素系統(tǒng)治療得到誘導(dǎo)緩解，探索其維持期用藥的臨床研究；②環(huán)孢素用藥為系統(tǒng)用藥，誘導(dǎo)緩解期及維持期均有明確的劑量及用法，除外其他途徑環(huán)孢素給藥如靜脈及外用等；③患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)未明確隨機(jī)試驗(yàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)予以排除；②沒(méi)有明確的療效及終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)；③除外英文及中文文獻(xiàn)的其他語(yǔ)種文獻(xiàn)，各種檢索途徑不能查找到全文的文獻(xiàn)。

2 研究?jī)?nèi)容

2.1 研究對(duì)象 銀屑病患者，年齡為18歲以上，未經(jīng)其他用藥，僅經(jīng)環(huán)孢素單藥治療得到臨床緩解，文獻(xiàn)中有明確的判定臨床緩解的標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 研究?jī)?nèi)容 通過(guò)環(huán)孢素單藥治療判定為臨床緩解的銀屑病患者，探索不同維持治療方案的有效性及安全性，研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括明確的實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組及相應(yīng)的方案，有安全性及有效性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，明確的維持期及隨訪期限。

2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 常用的有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：緩解率，維持治療后得到臨床緩解的患者比率，文獻(xiàn)中有明確的判定緩解的指標(biāo)，如：PASI評(píng)分、PASI下降百分比、生活治療指數(shù)，受累面積(BSA)等，復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時(shí)間等。關(guān)于復(fù)發(fā)文獻(xiàn)中有明確的復(fù)發(fā)定義，安全性評(píng)估包括實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常及監(jiān)測(cè)到的其他不良反應(yīng)。

2.4 文獻(xiàn)選擇和質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照中英文主題詞對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，然后對(duì)初篩得到的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，明確是否符合入選標(biāo)準(zhǔn)，在符合要求的文獻(xiàn)中查找并刪除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象的國(guó)家地區(qū)，病例及對(duì)照，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)等，以上過(guò)程由兩名研究者分別進(jìn)行，意見有差異時(shí)由第三方?jīng)Q定。采用NOS質(zhì)量評(píng)分量表對(duì)各文獻(xiàn)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，小于5顆星為低質(zhì)量研究，6～9顆星為高質(zhì)量研究。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以比值比(OR)為指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。從文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)建立Meta分析資料數(shù)據(jù)庫(kù)，首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用Q檢驗(yàn)和I2(P<0.1表明存在異質(zhì)性)。根據(jù)異質(zhì)性大小選用固定模型或隨機(jī)模型計(jì)算合并的OR值及95%CI。采用Egger檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，以P<0.05 認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。 數(shù)據(jù)分析及處理采用Stata 12.0軟件。

3 結(jié)果

通過(guò)文獻(xiàn)檢索，閱讀摘要及標(biāo)題等進(jìn)行初步篩選，Pubmed、Embase及Cochrane分別得到文獻(xiàn)29篇、10篇及25篇，檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)知網(wǎng)中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)去除重復(fù)文獻(xiàn)、其他語(yǔ)種及不能查到全文文獻(xiàn)后，共得到9篇關(guān)于環(huán)孢素維持用藥的隨機(jī)對(duì)照研究，均為英文文獻(xiàn)，除外一篇文獻(xiàn)未具體指明銀屑病患者類型，其他研究均納入斑塊型銀屑病患者，研究流程及研究?jī)?nèi)容見圖1，具體內(nèi)容見表1，不同的用藥方案、療效及安全性分析如下。

圖1 研究流程圖

3.1 連續(xù)治療文獻(xiàn)分析 早期研究者的關(guān)注點(diǎn)在于探索環(huán)孢素連續(xù)治療的有效性及選擇合適的劑量，實(shí)驗(yàn)組采用不同劑量的環(huán)孢素進(jìn)行連續(xù)治療。2篇90年代后期的文獻(xiàn)采用1.5 mg/(kg·d)，3.0 mg/(kg·d)的環(huán)孢素治療劑量進(jìn)行維持期的連續(xù)治療，對(duì)照組均為安慰劑對(duì)照，最長(zhǎng)進(jìn)行了24周的維持治療[4]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：安慰劑組和環(huán)孢素組1.5 mg(kg·d)的平均復(fù)發(fā)時(shí)間均為6周，在維持期結(jié)束時(shí)，3.0 mg/(kg·d)環(huán)孢素組42%的患者復(fù)發(fā)，而安慰劑組84%的患者復(fù)發(fā)，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即3.0 mg/(kg·d)環(huán)孢素連續(xù)使用6個(gè)月可使58%銀屑病患者病情得到持續(xù)有效緩解。維持期治療期間最常見的不良反應(yīng)是頭痛和多毛癥。Ellis等[5]維持治療期為4個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在3.0 mg/(kg·d)平均復(fù)發(fā)時(shí)間為12周，明顯長(zhǎng)于1.5 mg/(kg·d)組9周及安慰劑組7周，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。平均復(fù)發(fā)時(shí)間在1.5 mg/(kg·d)組及安慰劑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.0 mg/(kg·d)治療組中 43%的患者在4個(gè)月的維持治療期間病情得到持續(xù)有效緩解。而1.5 mg/(kg·d)組及安慰劑組中分別有79%及95%的患者病情復(fù)發(fā)。在維持治療期間未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

綜上，研究者認(rèn)為：在環(huán)孢素有效緩解銀屑病后，3 mg/(kg·d)連續(xù)治療半年內(nèi)是安全、有效的維持治療方案。

3.2 間斷用藥與連續(xù)用藥比較的文獻(xiàn)分析 連續(xù)治療由于治療周期長(zhǎng)，隨著時(shí)間推移，出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此研究者開始探索間斷用藥的治療方案，采用以連續(xù)治療為陽(yáng)性對(duì)照組，通過(guò)緩慢減量達(dá)到最低的有效治療量，以該量維持用藥，間斷治療則有不同的方案。

表1 納入分析的9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究一般特征

3.2.1 直接停藥，復(fù)發(fā)再給藥 Chaidemenos等[6]對(duì)3個(gè)月環(huán)孢素治療達(dá)到緩解期的患者，比較了間斷治療及連續(xù)用藥在9個(gè)月的維持治療期的療效。12個(gè)月后PASI 75在間斷用藥組及連續(xù)用藥組分別為62%及92%，連續(xù)治療組顯著高于間斷組，PASI 50分別為95%及96%，無(wú)顯著性差異。其中間斷用藥組均需重復(fù)治療，33%患者需一次治療，43%需兩次治療，24%需三次治療。安全性分析發(fā)現(xiàn)：每組中均有兩例患者的血清肌酐水平升高，高于基線值30%，調(diào)整治療劑量后下降。連續(xù)治療組一例患者出現(xiàn)血壓升高。

3.2.2 緩慢減量至停藥，復(fù)發(fā)再給藥 Ohtsuki等[7]采用此種間斷療法及連續(xù)療法對(duì)31例銀屑病患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)48個(gè)月的治療及隨訪，其中15例連續(xù)治療，16例間斷治療。兩種方案治療后PASI評(píng)分均較基線下降70%以上，兩組療效無(wú)顯著差異。然而，從平均PASI評(píng)分來(lái)看，接受連續(xù)治療的患者總體控制較好。兩種方案總的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，但連續(xù)治療組中兩例患者發(fā)生癌癥，胃癌和肝癌各1例。兩種方案均顯示出長(zhǎng)期療效和耐受性。盡管間斷治療總體療效較低，但安全性高。通過(guò)對(duì)年齡的分層分析發(fā)現(xiàn)：65歲以上患者尿素氮和血清肌酐水平升高的發(fā)生率更高，而高血壓及感染等發(fā)生率無(wú)明顯差異。表明與年輕患者相比，老年患者腎損害的發(fā)生率明顯更高。

3.2.3 不同間斷治療方案的文獻(xiàn)分析 2篇文獻(xiàn)比較了兩種維持期的間斷治療方案：直接停藥或逐漸減量至一個(gè)月內(nèi)停藥。以上方案如病情復(fù)發(fā)再以緩解期有效劑量重復(fù)治療，緩解后又按原維持方案用藥。進(jìn)行了1～2年的隊(duì)列研究，對(duì)環(huán)孢素治療達(dá)到完全緩解即PASI 90的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，按上述兩種間斷治療方法進(jìn)入維持治療。1年的隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：首次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間在直接停藥組為109天，減量停藥組為113天，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為112天，對(duì)間斷治療的患者總體而言，45%在停藥后4個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)，31%在停藥后半年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)[8]。另一項(xiàng)2年的隊(duì)列研究結(jié)果類似：發(fā)現(xiàn)采用以上間斷治療的患者平均復(fù)發(fā)時(shí)間為115天，減量停藥組復(fù)發(fā)時(shí)間119.5天長(zhǎng)于直接停藥組115天。治療結(jié)束，直接停藥組及減量組的緩解率分別為56.2%及61.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，期間23.7%患者多次出現(xiàn)血壓升高，均未出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓癥狀，在大多數(shù)患者的整個(gè)研究過(guò)程中，血清肌酐高于基線值是短暫的，停藥或減少劑量后恢復(fù)正常，其他常見不良反應(yīng)包括：鼻炎、頭痛、流感樣癥狀和惡心[9]。據(jù)此，研究者認(rèn)為環(huán)孢素間斷治療對(duì)中重度銀屑病患者長(zhǎng)達(dá)2年的維持治療是安全有效的，但隨著復(fù)發(fā)后治療次數(shù)的增加，復(fù)發(fā)時(shí)間越來(lái)越短。

3.3 間歇療法文獻(xiàn)分析 間歇治療也屬于間斷治療的一種，目前報(bào)道的治療方式包括周末療法及一周三次給藥療法。3篇文獻(xiàn)比較了環(huán)孢素間歇療法的療效及安全性，實(shí)驗(yàn)組為周末給藥或一周三次給藥，對(duì)照組為安慰劑或者連續(xù)給藥組，周末給藥組環(huán)孢素劑量均為5 mg/(kg·d)。

Fernandes等[10]比較了周末治療及連續(xù)治療方案的有效性，連續(xù)治療組環(huán)孢素濃度為2～3 mg/(kg·d)，對(duì)19例患者進(jìn)行20周的維持治療，連續(xù)治療組9例，周末治療組10例，結(jié)果PASI 75在持續(xù)治療組及周末治療組分別為80%及75%。

意大利一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照研究[11]，采用了周末環(huán)孢素治療與安慰劑進(jìn)行24周的維持治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床緩解率在周末治療組及安慰劑組分別為66.9%及53.2%，結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但PASI評(píng)分在治療組明顯低于安慰劑組，第一次復(fù)發(fā)時(shí)間在周末治療組顯著長(zhǎng)于安慰劑組(文獻(xiàn)中無(wú)具體數(shù)值)。對(duì)初始治療前患者病情進(jìn)行分層后發(fā)現(xiàn)：中重度銀屑病患者中(PASI評(píng)分<12及1219)周末治療組復(fù)發(fā)率(38.6%)與安慰劑組(33.1%)無(wú)差異，并且PASI評(píng)分在治療組及安慰劑組無(wú)差異。

Tha?i等[12]采用一周三次環(huán)孢素給藥，安慰劑為對(duì)照組，12周維持治療后，結(jié)果表明復(fù)發(fā)率在環(huán)孢素治療組為 40.5%，安慰劑組為56.9%，盡管復(fù)發(fā)率在兩組間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在環(huán)孢素治療組復(fù)發(fā)時(shí)間較安慰劑組延長(zhǎng)，分別為98及69天。間歇治療安全性高，與安慰劑組相比，血壓及血肌酐無(wú)明顯升高，無(wú)其他明顯不良反應(yīng)。

4 討論

銀屑病是由T細(xì)胞介導(dǎo)的，尤其以Th1細(xì)胞為主的T淋巴細(xì)胞亞群的免疫失衡為特征的慢些炎癥疾病， Th1、Th17及Th22在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起到了關(guān)鍵作用，環(huán)孢素主要通過(guò)抑制銀屑病皮膚中的T細(xì)胞功能和白細(xì)胞介素2發(fā)揮作用[13]。抗原呈遞細(xì)胞與T細(xì)胞結(jié)合后，胞漿內(nèi)鈣水平升高，導(dǎo)致鈣調(diào)素磷酸酶的激活。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶脫去磷酸化活化T細(xì)胞的核因子，使蛋白質(zhì)易位進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄促炎基因，包括IL-2、IL-4、干擾素γ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β并上調(diào)IL-2受體。環(huán)孢素進(jìn)入T細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，與親環(huán)素形成復(fù)合物，結(jié)合并抑制鈣調(diào)磷酸酶，從而降低活化T細(xì)胞的去磷酸化核因子水平。活化T細(xì)胞的核因子水平降低導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子水平降低，從而抑制T細(xì)胞活化[14,15]。環(huán)孢素下調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)，防止炎癥細(xì)胞向皮膚中募集[16]。環(huán)孢素降低樹突狀細(xì)胞中的Th17通路基因、降低腫瘤壞死因子(TNF)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平以及IL-23p19、IL-17和IL-22[17]。

自從1997年FDA批準(zhǔn)治療銀屑病以來(lái)，已經(jīng)證實(shí)了環(huán)孢素治療中度至重度銀屑病的有效性，但長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是高血壓、腎臟損害等，目前如何維持治療可使病情得到長(zhǎng)期緩解，而不增加藥物不良反應(yīng)，是研究者茲待解決的問(wèn)題。

我們分析了目前臨床研究中的維持治療方案及各方案的優(yōu)勢(shì)，以指導(dǎo)臨床合理用藥。本文回顧了9篇針對(duì)環(huán)孢素維持用藥的隨機(jī)對(duì)照研究，銀屑病患者均采用環(huán)孢素單藥治療，治療前PASI評(píng)分8～20以上，環(huán)孢素劑量為2.5～5 mg/(kg·d)，經(jīng)過(guò)12～16周的誘導(dǎo)后達(dá)到緩解，進(jìn)入維持期。判斷為臨床緩解的標(biāo)準(zhǔn)為PASI 50～90，治療后病情緩解PASI 50 94%，PASI 75 65%～90%，PASI 90 29%， 說(shuō)明2.5～5 mg/(kg·d)環(huán)孢素治療銀屑病療效確切，可快速誘導(dǎo)緩解。

早期研究關(guān)注連續(xù)治療的有效性及維持劑量，均以安慰劑為對(duì)照，研究結(jié)果表明：低劑量1.5 mg/(kg·d)治療組平均復(fù)發(fā)時(shí)間與安慰劑組相當(dāng)，而3 mg/(kg·d)組可顯著延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間，但是長(zhǎng)期的維持治療增加了不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是超過(guò)一年的連續(xù)治療，因其免疫抑制作用可能誘發(fā)腫瘤。文獻(xiàn)中3 mg/(kg·d)連續(xù)治療半年1例發(fā)生了皮膚鱗癌[4]，以最小有效劑量連續(xù)治療48個(gè)月，期間兩例患者發(fā)生內(nèi)臟腫瘤[7]。因此研究者推薦2.5～5 mg/(kg·d)的環(huán)孢素，12周內(nèi)短期療程治療[18]，對(duì)于少數(shù)嚴(yán)重的銀屑病患者，環(huán)孢素連續(xù)治療不得超過(guò)2年[19]，提示如病情嚴(yán)重需要長(zhǎng)期環(huán)孢素治療的患者，緩解后可行其他藥物序貫治療。

環(huán)孢素的有效性及不良反應(yīng)具有時(shí)間及劑量依賴性[5,20]，對(duì)于長(zhǎng)期環(huán)孢素治療的患者，需要密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)，根據(jù)國(guó)際共識(shí)聲明[18]，血壓應(yīng)在2、4、6周及以后的每月進(jìn)行測(cè)量，血清肌酐在治療前兩個(gè)月應(yīng)每2周檢測(cè)，以后則每月檢測(cè)一次。

由于長(zhǎng)期連續(xù)治療的不良反應(yīng)，接著研究者把目光轉(zhuǎn)向間斷治療，采用不同的間斷治療與連續(xù)治療相比。一項(xiàng)維持期為9個(gè)月研究結(jié)果：PASI 75在間斷用藥組及連續(xù)用藥組分別為62%及92%，連續(xù)用藥組顯著高于間斷組。維持期長(zhǎng)達(dá)近4年的另一項(xiàng)研究結(jié)果：兩種方案治療后PASI評(píng)分均較基線下降70%以上，療效無(wú)顯著差異，但隨著維持時(shí)間的延長(zhǎng)，連續(xù)治療的安全性降低。隨著復(fù)發(fā)后治療次數(shù)的增加，復(fù)發(fā)時(shí)間越來(lái)越短，推測(cè)可能是反復(fù)治療對(duì)藥物產(chǎn)生了耐受性[8,9]。

多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)每12小時(shí)給予環(huán)孢素治療，每周用藥2～4天的治療方案對(duì)于誘導(dǎo)銀屑病緩解及有效維持病情具有療效[12,21,22]。周末療法與安慰劑組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，有效性及復(fù)發(fā)率并無(wú)顯著性差異，然而，卻可顯著延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間，提高了患者依從性及減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)于周末環(huán)孢素療法的有效性，研究者推測(cè)一方面由于環(huán)孢素對(duì)炎癥細(xì)胞具有快速抗炎作用，此外，環(huán)孢素是一種脂溶性很強(qiáng)的藥物，它在皮膚中累積并緩慢釋放，并提供較高的生物利用度，從而維持其效果[10]。但周末治療不適用于重度銀屑病(PASI評(píng)分>19)。

王雙等[23]采用3～5 mg/(kg·d)環(huán)孢素及10～15 mg/w甲氨蝶呤治療包括紅皮病型、膿皰型、關(guān)節(jié)病型等重型銀屑病，治療8周后減量至停藥。結(jié)果表明：環(huán)孢素及甲氨蝶呤治療重癥銀屑病均安全有效，環(huán)孢素組皮損好轉(zhuǎn)時(shí)間、體溫下降時(shí)間、關(guān)節(jié)疼減輕時(shí)間均早于甲氨蝶呤組，說(shuō)明環(huán)孢素起效較快， 但停藥后復(fù)發(fā)例數(shù)高于甲氨蝶呤組。綜上說(shuō)明對(duì)于重型銀屑病患者需長(zhǎng)期環(huán)孢素維持治療或其他藥物的序貫治療。

Meta分析納入的4項(xiàng)研究包括了兩種治療方案：連續(xù)用藥及周末用藥，均采用了復(fù)發(fā)率為終點(diǎn)指標(biāo)， 納入研究的異質(zhì)性顯著，考慮與以下原因有關(guān)：(1)納入研究人群初始病情差異及維持治療期限不同，治療前PASI評(píng)分8～20以上，維持治療期限12～24周，對(duì)復(fù)發(fā)率均有影響；(2)結(jié)局病情復(fù)發(fā)的定義在研究中各異，Ellis等[5]采用7級(jí)分級(jí)評(píng)價(jià)嚴(yán)重程度，維持期間嚴(yán)重程度升2級(jí)為復(fù)發(fā)，而Shupack等[4]定義復(fù)發(fā)為BSA升高至維持治療起始的50%，而其余兩項(xiàng)研究以PASI升高大于等于起始PASI 50%或70%為病情復(fù)發(fā)指標(biāo)[11,12]；(3)治療方案的不同，由于研究數(shù)目受限且樣本量小，未進(jìn)一步行亞組分析。

其他影響療效的因素有：(1)藥物劑量，環(huán)孢素治療劑量為2.5～5 mg/(kg·d)，而環(huán)孢素呈時(shí)間及劑量依賴，由于納入文獻(xiàn)少，未能對(duì)治療劑量分組進(jìn)行meta分析；(2)僅一項(xiàng)研究對(duì)初始治療前患者病情進(jìn)行分層，因此本研究未能根據(jù)病情嚴(yán)重程度分級(jí)進(jìn)行療效分析；(3)給藥方式：有研究發(fā)現(xiàn)餐前服用環(huán)孢素比餐后服用同等劑量的環(huán)孢素產(chǎn)生更高的血液濃度[24]，納入分析文獻(xiàn)未對(duì)用藥方式特殊說(shuō)明。

本研究的局限性：隨著近年來(lái)生物制劑的廣泛使用，對(duì)環(huán)孢素等經(jīng)典的藥物關(guān)注較少，國(guó)內(nèi)外對(duì)環(huán)孢素治療重癥銀屑病的大樣本臨床試驗(yàn)較少，尤其是關(guān)注維持治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此本文納入分析多為近20年的文獻(xiàn)，隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)量少，多數(shù)研究樣本量小。其次，由于各項(xiàng)研究納入患者的病情嚴(yán)重程度、環(huán)孢素治療劑量及有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)等存在差異，因此對(duì)結(jié)論應(yīng)慎重分析。綜上，環(huán)孢素作為起效迅速，安全性高的重癥銀屑病的有效藥物，目前對(duì)于其維持用藥尚無(wú)公認(rèn)的最優(yōu)方案，目前的隨機(jī)對(duì)照研究有限，且樣本量少，期待多中心大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)以指導(dǎo)臨床維持用藥。