探討齊拉西酮與氯氮平分別聯(lián)合碳酸鋰治療躁狂癥的療效及安全性

張鵬男

躁狂癥是臨床精神類病癥之一,發(fā)病率較高,且該疾病的典型特征為不定性反復(fù)發(fā)作,復(fù)發(fā)率高達(dá)90%。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為熱情異常高漲、過(guò)度亢奮、情緒極其容易被激怒等,情況嚴(yán)重可并發(fā)高度緊張、壓抑、妄想等雙向情感障礙癥,對(duì)患者的生理、心理及其家庭以及社會(huì)均具有十分嚴(yán)重的不良影響［1,2］。因而對(duì)患者給予及時(shí)、有效的治療,穩(wěn)起其情緒,對(duì)抑制不良安全事故的發(fā)生、改善患者及其家庭生活質(zhì)量具有實(shí)質(zhì)性的現(xiàn)實(shí)意義。躁狂癥的臨床治療中單一用藥儼然已經(jīng)無(wú)法滿足其治療需求,聯(lián)合用藥是現(xiàn)階段臨床治療躁狂癥的一線治療方案［3］。鑒于此,本次研究齊拉西酮、氯氮平分別聯(lián)合碳酸鋰治療躁狂癥的臨床療效及安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年10 月～2018 年10 月本院收治的200 例躁狂癥患者為研究對(duì)象,隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組,各100 例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床確診為雙向性情感障礙型躁狂癥；②本研究治療開(kāi)展前未服用其他藥物治療；③治療前躁狂量表(BRMS)評(píng)分＞25 分；④患者及其家屬均已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究使用的齊拉西酮、氯氮平、碳酸鋰藥物具有不良反應(yīng)者；②具有其他精神障礙癥狀者；③具有免疫功能缺陷癥狀者。

1.3 方法 兩組患者均給予碳酸鋰治療,給予患者口服碳酸鋰(湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H43020372,規(guī)格：250 mg/ 片),初期劑量為500 mg/d,根據(jù)臨床病情好轉(zhuǎn)情況逐步增加劑量為750～1500 mg/d。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組患者聯(lián)合氯氮平治療,給予患者口服氯氮平(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100105,規(guī)格：25 mg/片),初期劑量為25 mg/次,2 次/d,根據(jù)臨床病情好轉(zhuǎn)情況逐步增加劑量為100～250 mg/d。觀察組患者聯(lián)合齊拉西酮治療,給予患者口服齊拉西酮(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20061142,規(guī)格：20 mg/粒),初期劑量為20 mg/次,2 次/d。兩組患者均以1 周為1 個(gè)療程,持續(xù)治療6 個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療后血清神經(jīng)遞質(zhì)水平、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。血清神經(jīng)遞質(zhì)水平檢測(cè)：治療后采集患者5 ml 外周靜脈血,檢測(cè)其血清神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)水平,采用TGL-16C 型高速離心機(jī)處理其中部分血液標(biāo)本,以15000 r/min 離心10 min,采用定量檢測(cè)酶聯(lián)免疫法檢測(cè)上清液的神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)水平,指標(biāo)主要包括DA、5-HT、NE。不良反應(yīng)主要包括：口干、嗜睡、惡心反嘔。采用BRMS 量表評(píng)價(jià)治療效果,根據(jù)BRMS 減分率將其分為痊愈(≥75%)、顯 效(50%～74%)、好轉(zhuǎn)(25%～49%)、無(wú)效(＜25%)；總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后治療后5-HT、NE、DA 水平比較 治療后,觀察組患者5-HT、NE、DA 水平均明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后5-HT、NE、DA 水平比較(,ng/L)

表1 兩組患者治療后5-HT、NE、DA 水平比較(,ng/L)

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.2 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治愈31 例、顯效18 例、好轉(zhuǎn)46 例、無(wú)效5 例,對(duì)照組患者治愈20 例、顯效29 例、好轉(zhuǎn)32 例、無(wú)效19 例,觀察組治療總有效率為95%(95/100),高于對(duì)照組的81%(81/100),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.280,P=＜0.05)。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者發(fā)生口干5 例、嗜睡8 例、惡心反嘔10 例,對(duì)照組患者發(fā)生口干9 例、嗜睡13 例、惡心反嘔19 例,觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為23%(23/100),低于對(duì)照組的41%(41/100),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.445,P＜0.05)。

3 討論

躁狂癥的致病成因主要是由于NE 功能活動(dòng)反應(yīng)過(guò)度強(qiáng)烈、DA功能活動(dòng)異常、γ-氨基丁酸水平異常、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸及丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能紊亂等［4,5］。此外,與患者的先天性遺傳基因、生活環(huán)境、個(gè)人心理以及社會(huì)壓力等各方面主客觀因素均呈正相關(guān)。現(xiàn)階段治療躁狂癥,將鋰鹽或抗驚厥劑丙戊酸鹽作為首選藥物,但抗精神病類藥物針對(duì)躁狂發(fā)作急性期的治療卻具有十分重要的作用,同時(shí)也作為部分患者預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的必需藥物。李楊［6］的臨床研究表明,氯氮平對(duì)部分其他類型的難治性雙相性精神障礙的治療效果顯著。

齊拉西酮是新型非典型的抗精神病藥物之一,是DAD2受體與5-HT2A受體的強(qiáng)效拮抗劑。尤其針對(duì)精神分裂癥患者,可有效改善其陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀、認(rèn)知功能障礙以及情感型癥狀等,且不良反應(yīng)較少。而此藥物對(duì)DAD3受體具有十分強(qiáng)烈的親和性,是5-HT1D受體與5-HT2C受體的強(qiáng)效拮抗劑,也是5-HT1A受體的有效興奮劑。因而,現(xiàn)階段臨床已將其納入到非典型的抗精神病類藥物中,唯有齊拉西酮對(duì)5-HT及NE 具有顯著的中度抑制效果。但此藥物與組胺受體、腎上腺素受體只具有一定的中度親和性,而對(duì)膽堿能的親和性較差,藥物反應(yīng)進(jìn)一步可提示齊拉西酮具有引發(fā)一定程度的嗜睡、低血壓癥狀的可能性,同時(shí)對(duì)外周抗膽堿能與中樞均具有一定程度的不良反應(yīng)。

氯氮平是噻吩苯并二嗪衍生物類藥劑,對(duì)5-HT2受體活性可起到特異性抑制作用,進(jìn)而有效改善臨床癥狀。但該藥物單一應(yīng)用存在較大缺陷,且不良反應(yīng)較多,因其鋰鹽的鎮(zhèn)靜作用發(fā)生較為緩慢,導(dǎo)致患者治療依從性較差,且容易導(dǎo)致患者的胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)等出現(xiàn)不良反應(yīng),情況嚴(yán)重可造成鋰鹽中毒,而最為惡劣的是對(duì)患者的精神活動(dòng)狀態(tài)不具有可明顯感知的不良影響。且常規(guī)應(yīng)用的抗精神病類如吩噻嗪類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高,整體療效往往不盡人意。

碳酸鋰是治療精神類疾病的一線藥物之一,口服后可快速被吸收,通常情況下約1.5 h 藥物反應(yīng)即可達(dá)到峰值。碳酸鋰可有效改善躁狂癥較為明顯的臨床癥狀,針對(duì)情緒、情感異常等治療效果十分優(yōu)異。此藥物作用機(jī)理為：由控制突觸間隙的NE 水平,提高體內(nèi)白細(xì)胞數(shù)量而充分發(fā)揮藥效。而該藥物不良反應(yīng)較多,有效治療范圍存在較大局限性,患者容易出現(xiàn)中毒癥狀,對(duì)患者神經(jīng)、心血管以及消化等系統(tǒng)造成損傷。因而,藥物服用后嚴(yán)格檢測(cè)血鋰濃度是精神科醫(yī)師臨床重點(diǎn)事項(xiàng)之一,治療期間往往開(kāi)展多次血鋰濃度檢測(cè)活動(dòng),及時(shí)進(jìn)行處理,以切實(shí)保障用藥的安全性及其臨床療效。

血鋰濃度檢測(cè)的相關(guān)研究表明,碳酸鋰抑制躁狂癥的藥理作用機(jī)制主要分為以下幾點(diǎn)：①鋰離子可排空細(xì)胞膜磷脂酰肌醇(PI),抑制細(xì)胞內(nèi)三磷酸肌醇(Insp3)循環(huán)的形成與其相連發(fā)生物的合并；②鋰離子可直接影響鉀、鈉等離子的三磷酸腺苷酶活性反應(yīng),對(duì)神經(jīng)元之間細(xì)胞膜鈉離子的轉(zhuǎn)換效果具有一定程度的調(diào)節(jié)作用,可有效降低兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量；③碳酸鋰具有電生理效果,具體表現(xiàn)在躁狂癥的發(fā)病期間,由于神經(jīng)出現(xiàn)一系列迅速的動(dòng)作電位變化,電脈沖經(jīng)軸突轉(zhuǎn)移,致使軸突間出現(xiàn)電壓梯度差；而此時(shí),電子、鋰離子均經(jīng)不同(且不定性)途徑向神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行負(fù)極運(yùn)動(dòng)最終實(shí)現(xiàn)雙向合并,經(jīng)電子合并后的鋰離子,可有效抑制患者神經(jīng)內(nèi)的動(dòng)作電位傳導(dǎo),繼而抑制或大幅度緩解躁狂癥患者的電流傳導(dǎo)活動(dòng),躁狂癥的極度興奮期間,鋰離子同樣可在神經(jīng)纖維負(fù)極與電子進(jìn)行合并,抑制神經(jīng)電流傳導(dǎo),進(jìn)而緩解躁狂臨床癥狀。

而碳酸鋰的治療用藥量與血鋰濃度之間的連帶性,現(xiàn)階段尚不具有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)定論。大量研究表明,通常用藥量越大,則血鋰濃度越高。但血液中一旦鋰濃度過(guò)高,可直接損傷患者的神經(jīng)、腎臟等功能且可發(fā)生永久性傷害,加之各患者的耐受性不同,因而不可單方面地開(kāi)展高劑量化碳酸鋰治療,治療期間需嚴(yán)格且實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血鋰濃度,避免發(fā)生中毒,將血鋰濃度控制在0.50～1.00 mmol/L 為宜,其安全用藥劑量應(yīng)嚴(yán)格控制在0.30 L～1.20 mmol/L。血鋰濃度若＜0.30 mmol/L,則表明治療效果較差；若血鋰濃度＞1.40 mmol/L,則可產(chǎn)生不同程度的中毒反應(yīng)；若血鋰濃度處于1.50～2.00 mmol/L 甚至超過(guò)此范圍即具有生命危險(xiǎn),因而建議：為有效控制躁狂癥患者的異?？簥^狀態(tài),治療初期可根據(jù)病情適當(dāng)給予輕量的苯二氮類藥物,于用藥7 d后,再逐漸減少鎮(zhèn)靜劑的用藥量。本研究中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P＜0.05),可提示本次用藥方案是安全的。相關(guān)研究證實(shí),躁狂癥患者血液、尿液、腦脊液中的NE 可呈活動(dòng)性持續(xù)增加。DA 是NE 產(chǎn)生活動(dòng)的前提因素物質(zhì),存在于下丘腦與垂體中的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)物,直接影響人們的情緒輸出。

本次研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組患者5-HT、NE、DA 水平低于對(duì)照組,總有效率高于對(duì)照組(P＜0.05)。即表明齊拉西酮可對(duì)神經(jīng)突觸攝取NE、5-HT 產(chǎn)生有效抑制作用,進(jìn)而控制情緒激烈,最終實(shí)現(xiàn)抑制躁狂癥狀發(fā)生。本研究患者血鋰濃度＜0.60 mmol/L 時(shí),其癥狀得到顯著改善,究其原因是患者體內(nèi)血鋰濃度長(zhǎng)期恒定于一定范圍內(nèi),或患者對(duì)碳酸鋰的藥理作用具有一定程度的敏感反應(yīng)。此外,部分患者血鋰濃度＜0.60 mmol/L,但大部分患者仍舊處于0.50～0.60 mmol/L 范圍內(nèi)。因而盡管血鋰濃度在一定程度上可反映藥物療效,但并不能作為判定服藥后產(chǎn)生不良反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。為明確其中最低且有效的血鋰濃度對(duì)該疾病治療的相關(guān)性影響,還需對(duì)血鋰濃度＜0.60 mmol/L患者行進(jìn)一步延伸分析。

綜上所述,躁狂癥患者分別應(yīng)用齊拉西酮與氯氮平聯(lián)合碳酸鋰治療均具有顯著療效,其中齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰的整體療效更為突出,可明顯降低血清神經(jīng)遞質(zhì)濃度,患者的精神狀態(tài)恢復(fù)效果優(yōu)異,安全性高,可作為躁狂癥的臨床一線治療方案。