多囊腎合并Caroli綜合征一例報告

詹恬恬 邵命海 葉朝陽 王琛 周圓 曹曉娟 錢祎玲

201203 上海，上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院腎病科

多囊腎是一種遺傳性疾病，通常在40～60歲時導致終末期腎病，其特征是腎臟進行性增大，伴有較多囊腫、腎區(qū)疼痛、血尿和高血壓。多囊腎常伴有肝、脾、卵巢等器官囊腫，以多囊肝最為多見。因此，有時會單純認為多囊肝為多囊腎的并發(fā)癥，但是這些囊性綜合征與Caroli病之間的聯(lián)系也是極其密切的。懷疑、篩查和及時診斷多囊腎患者中是否存在Caroli病，可延長患者的生存期及判斷患者的預后[1]。

病 例 資 料

患者，男性，34歲，于1997年因肉眼血尿發(fā)現(xiàn)有多囊腎，尿培養(yǎng)顯示為結核菌感染，經正規(guī)治療后痊愈。2010年見肉眼血尿，在當?shù)蒯t(yī)院就診為腎囊腫破裂出血，服用中藥(貓爪草等)治療，肉眼血尿消失。后患者因未予重視，未再復查尿常規(guī)、腎功能、超聲等檢查。期間因反復右腳疼痛，自行多次服用止痛藥止痛。2013年3月患者見肉眼血尿，至當?shù)蒯t(yī)院檢查腎功能：白蛋白42.7 g/L，肌酐181.5mol/L，尿素氮8.6 mmol/L，尿酸512mol/L；尿常規(guī)：尿紅細胞13.79/UL，尿白細胞18.9/UL，尿蛋白(+)，未予重視。2018年8月見肉眼血尿、乏力，至當?shù)蒯t(yī)院查腎功能：肌酐588mol/L，尿酸619mol/L；肝功能正常；血常規(guī)：白細胞9.1×109/L，中性粒細胞74%，血紅蛋白135 g/L，予尿毒清、非布司他降尿酸等治療。2018年12月患者無明顯誘因下出現(xiàn)右肋下疼痛，反復難忍，發(fā)熱38.5 ℃，至當?shù)蒯t(yī)院查腎功能：肌酐625mol/L；血常規(guī)：白細胞11.5×109/L，中性粒細胞82.8%，血紅蛋白118 g/L。2019年1月患者惡心、嘔吐，查腎功能：肌酐619mol/L，尿素氮26.3 mmol/L；肝功能正常；血常規(guī)：白細胞13.4×109/L，中性粒細胞81.4%，血紅蛋白92 g/L，血小板302×109/L，紅細胞3.49×1012/L；尿常規(guī)：尿紅細胞14.46/UL，尿白細胞16.68/UL，尿蛋白(++)，服用3 d中藥，癥狀緩解。隨后出現(xiàn)腹脹，日漸加重，乏力，氣促，2019年2月12日查腎功能：肌酐684mol/L，尿素氮24.7 mmol/L；肝功能：丙氨酸轉氨酶55.2 IU/L；天冬氨酸轉氨酶55.2 IU/L，直接膽紅素4.9mol/L，間接膽紅素1.9mol/L；血常規(guī)：白細胞19.2×109/L，中性粒細胞88%，血紅蛋白80 g/L，血小板389×109/L；尿常規(guī)：尿紅細胞7.23/UL，尿白細胞18.35/UL，尿蛋白(+)。在當?shù)蒯t(yī)院入院治療，查泌尿系超聲：“1.多囊腎？，2.雙腎結石？，3.前列腺輕度腫大”；腹部超聲：“1.多囊肝？多發(fā)囊腫？，2.左右肝內膽管增寬，3.膽囊腫大，4.膽總管增寬，5.腹水：中等量，最大液深6.9 cm”；上腹部CT平掃：“1.肝內多發(fā)低密度灶，2.左肝內側段鈣化灶，3.少量腹水，4.掃及多發(fā)低密度灶及致密灶”；胸部CT平掃未見明顯異常。予比阿培南抗感染等對癥治療，患者因自覺癥情未減，為求進一步治療，2019年2月26日就診于上海曙光醫(yī)院。自訴既往有多囊肝病史，否認糖尿病、心臟病病史，否認肝炎病史，不飲酒，家族性遺傳病史不詳。查體：神清氣促，推入病房，皮膚鞏膜稍有黃染，無肝掌，無蜘蛛痣，全身見多處皮下囊腫，光滑，質軟，無疼痛，淺表淋巴結未及腫大，兩肺呼吸音粗，心率110次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹部膨隆，左上腹壓痛，反跳痛，余腹無明顯壓痛，肝脾未觸及，肝區(qū)叩擊痛(+)，腎區(qū)無叩痛，移動性濁音(+)，腸鳴音正常，雙下肢無浮腫。入院化驗血常規(guī)：血小板302×109/L，白細胞28.73×109/L，中性粒細胞百分數(shù)93.22%，血紅蛋白73 g/L，紅細胞2.90×1012/L，紅細胞比容0.229，C-反應蛋白194.13 mg/L，血清淀粉酶樣蛋白A測定>550.00 mg/L；凝血功能：凝血酶時間16.2 s，部分凝血活酶時間35.9 s，INR 1.33，抗凝血酶Ⅲ80.0%，凝血酶原時間16.3 s，纖維蛋白降解產物64.23g/mL，纖維蛋白原5.94 g/L，D-二聚體測定13.90g/mL，凝血酶原活動度64.0%；肝功能：非結合膽紅素0.00mol/L，總膽紅素42.80mol/L，結合膽紅素26.20mol/L，丙氨酸轉氨酶88.00 U/L，天冬氨酸轉氨酶62.00 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶664.00 U/L，堿性磷酸酶886.00 U/L，總蛋白58.80 g/L，總膽固醇2.48 mmol/L，白蛋白/球蛋白0.83；淀粉酶134 U/L；腎功能電解質：肌酐674.70mol/L，尿酸486.90mol/L，尿素32.71 mmol/L，白蛋白26.60 g/L，鉀4.32 mmol/L，磷2.61 mmol/L，鈣1.88 mmol/L，鈉131.10 mmol/L，二氧化碳11.50 mmol/L；腫瘤指標：糖類抗原242 129.5 U/ml，CA50>180 U/ml，癌胚抗原36.14 ng/ml，糖鏈抗原19-9>1 000.00 U/ml，cyfra21-132.28 ng/ml，總前列腺特異抗原(PSA)0.64 ng/ml，游離前列腺抗原(FPSA)0.21 ng/ml，F(xiàn)PSA/PSA 0.33，鱗癌相關抗原1.00 ng/ml，神經性特異性烯醇化酶11.82 ng/ml，甲胎蛋白1.51 ng/ml，糖類抗原72-4：6.94 U/ml；腹部超聲：“肝內膽管多發(fā)囊樣擴張-符合Caroli病，肝腫大、肝內膽管結石，膽囊增大，脾大，脾靜脈增寬，多囊腎，雙腎實質回聲增高，雙腎結石可能，胰腺未見明顯異常，附見：腹腔大量積液”(圖1)；門靜脈B超：“門脈流速減低，脾靜脈增寬”；上腹部MRI增強：“1.肝內多發(fā)囊性占位，考慮膽源性病變，擴張膽管可能，2.膽囊增大，膽總管中上段未見顯示，考慮局部膽道梗阻，建議ERCP進一步檢查，3.雙側多囊腎，部分為復雜囊腫，4.肝硬化，脾大”(圖2)。初步診斷：(1)多囊腎CKD5期，(2)Caroli綜合征合并膽道感染，(3)心功能不全(NYHA分級Ⅲ級)，(4)高血壓：2級，很高危。予以維持性血液透析、亞胺培南抗感染、保肝退黃、糾正貧血及芒硝外敷緩解腹水等對癥治療。患者行血液透析后，心衰癥狀緩解。但因其已進展至肝硬化失代償期，且腫瘤指標較高，考慮囊內癌變，建議控制感染后盡早行肝腎聯(lián)合移植，后患者轉至外院外科進行后續(xù)治療。

注：肝內見多個臘腸樣無回聲區(qū)，較大者范圍約154 mm×74 mm，內見不完全分隔，邊界清，后方回聲增強，見其與膽管相通；肝內管道顯示不清圖1 患者腹部超聲影像圖

注：肝臟體積增大，表面欠光整，肝裂增寬，肝左葉及尾狀葉增大，肝內多發(fā)囊性占位，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，部分囊腔相通，內見分隔，增強后輕度強化，病灶與膽管相通，肝內膽管分枝擴張圖2 患者上腹部增強MRI影像圖

討 論

多囊腎分為常染色體顯性遺傳性多囊腎與常染色體隱性遺傳性多囊腎。常染色體隱性遺傳性多囊腎又稱嬰兒型多囊腎，多為早期夭折。常染色體顯性遺傳性多囊腎又稱成人型多囊腎，早期可無異常癥狀及體征，超聲檢查可發(fā)現(xiàn)雙腎及腎外囊性改變，40歲左右出現(xiàn)癥狀，多表現(xiàn)為腰痛、血尿等癥狀，通常在40～60歲時因腎實質受到囊腫的壓迫而萎縮，原有的結構被破壞，喪失了原有的功能，最終導致終末期腎病[2]。多囊腎常伴有肝、脾、卵巢等器官囊腫，以肝囊腫最為多見。常見的多囊肝CT平掃可表現(xiàn)為類圓形、均勻水樣密度；分布無規(guī)律、彼此不相通、與膽管不通；一般不并發(fā)膽管結石、膽管炎。

本例中病史、檢驗及影像學檢查，均與單純多囊腎并發(fā)多囊肝不符?；颊咔嗄昴行裕堰M入終末期腎病，腎衰竭速度較單純多囊腎快。腎外表現(xiàn)更加突出，表現(xiàn)為膽道感染、黃疸、肝硬化、脾大、腹腔積液等，影像學檢查提示肝囊腫為肝內膽管多發(fā)囊樣擴張，考慮Caroli病。由此初步判斷，患者可能為Caroli綜合征并發(fā)多囊腎。

Caroli病又稱為先天性肝內膽管擴張癥，是一種較為少見的先天性膽道疾病，1958年由法國學者Jaequc首先報道一例肝內末梢膽管的多發(fā)性囊狀擴張病例，故一般多稱為Caroli病，主要發(fā)生于兒童或青少年，該病是一種常染色體隱性遺傳性疾病，由先天染色體缺陷導致胚胎發(fā)育過程中膽管發(fā)育異常、肝纖維化所致[3]。Caroli病常伴發(fā)多囊腎、腎小管擴張。臨床上將該病分為兩型：Ⅰ型為單純型，單純肝內膽管擴張，周圍肝實質正常，不影響門脈系統(tǒng)，常伴有膽管結石、膽管炎及肝膿腫，可發(fā)生上皮的不典型增生甚至癌變，臨床表現(xiàn)為右上腹反復發(fā)作性疼痛，進行性加重，常與膽囊炎、膽結石難以鑒別，故易漏診、誤診；Ⅱ型為匯管區(qū)周圍纖維化型，多半有先天性肝臟纖維化，表現(xiàn)為肝內末端膽管擴張伴膽小管增生，門脈間隙區(qū)和肝小葉周圍廣泛纖維化，引起明顯的肝臟纖維化和門脈高壓，此型多于膽管炎或梗阻性黃疸出現(xiàn)前即有肝硬化，亦稱為Caroli綜合征。本病診斷依據(jù)主要為影像學證據(jù)，包括CT、MRCR、超聲等，尤其是CT、MRCR最為重要，其特征為肝內膽管呈多發(fā)性、節(jié)段性、大小不等囊狀擴張，但膽道無梗阻、“蝌蚪征”(有條狀小膽管與擴張膽管相連)、“中心點征”(門脈分支被先天發(fā)育異常的膽管包繞所致)[4]。

Caroli病本身為一種癌前病變，癌變率約為7%。從發(fā)現(xiàn)該病到發(fā)生癌變，一般時長為3.3年。該病無特異性的治療方法，外科手術是唯一的確定性治療方式。Ⅰ型可行根治性手術，Ⅱ型可行肝移植術。該患者已進展至肝硬化失代償期，建議盡早行肝腎聯(lián)合移植手術。該病與遺傳性多囊腎疾病呈高度相關，懷疑、篩查和及時診斷多囊腎患者中是否存在Caroli病，可延長患者的生存期。研究表明，多囊腎是由PKD1、PKD2、PKHD1 這3個基因位點突變引起的，其中 PKD1、PKD2突變導致常染色體顯性遺傳性多囊腎疾病，PKHD1突變導致常染色體隱性遺傳多囊腎疾病，而PC-1、PC-2和fibrocystin 3種蛋白分別為上述3種基因的編碼。這3種蛋白主要定位在腎小管與膽管上皮中的原纖毛上，而這些原纖毛有著極其關鍵的病理生理功能，因為上述3種蛋白缺失而導致的原纖毛功能障礙很可能是肝腎囊性病變的重要病因[5]。

通過本次病例的診治和相關文獻的復習，獲得了以下體會：對于年輕多囊腎患者，腎衰竭進展較快，有腹痛、黃疸的癥狀，同時存在肝硬化、脾大、腹腔積液時，臨床診斷應考慮可能為Caroli綜合征合并多囊腎這類少見病。影像學檢查對Caroli綜合征合并多囊腎的診治非常關鍵。本病預后較差，較易癌變，肝腎聯(lián)合移植是改善預后的最佳途徑。