食管癌術(shù)后早期并發(fā)癥的影響因素及相關(guān)預(yù)測方法和模型的研究進展*

隋澤森， 張建華

南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院胸外科(廣東深圳 518110)

食管癌一直是我國最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，食管癌全國發(fā)病率排名所有惡性腫瘤第六位，但病死率卻排名第4位[1]，可見食管癌的預(yù)后相當(dāng)兇險。食管癌的治療有賴于手術(shù)根除，從1940年吳英愷教授[2]完成我國第一臺食管癌切除胸內(nèi)食管胃吻合術(shù)以來，食管癌的外科治療不斷進步，但手術(shù)治療效果在近30年間未有明顯提高，5年生存率仍處于低線，而早期并發(fā)癥發(fā)生率較高是其原因之一[3]，因此如果能在食管癌術(shù)后第一時間對將可能發(fā)生的并發(fā)癥進行預(yù)測，不但能規(guī)范術(shù)后風(fēng)險評估工作，還能有效降低圍手術(shù)期病死率，為提高食管癌外科治療效果提供理論依據(jù)。

1 影響食管癌術(shù)后早期并發(fā)癥的因素

臨床上，食管癌術(shù)后早期并發(fā)癥種類繁多，分類較為復(fù)雜，龔太乾等[4]將其分為全身系統(tǒng)并發(fā)癥，如心血管、消化道以及肺部并發(fā)癥和與手術(shù)關(guān)聯(lián)的并發(fā)癥，常見的有吻合口瘺、膿胸、乳糜胸以及喉返神經(jīng)損傷，而影響食管癌術(shù)后早期并發(fā)癥的因素與之并非一一對應(yīng)，通?？蓺w類為患者術(shù)前的身體狀況及基礎(chǔ)疾病、食管癌本身性質(zhì)、手術(shù)操作及術(shù)中數(shù)據(jù)以及相關(guān)圍手術(shù)期的處理[5]。如果想建立準(zhǔn)確度較高的食管癌術(shù)后早期并發(fā)癥預(yù)測模型，就必須了解一些研究已經(jīng)證明的預(yù)測因子和相關(guān)獨立危險因素，下面，我們將對這些因素進行回顧性綜述。

1.1 患者術(shù)前身體狀況及基礎(chǔ)疾病 一般來說，經(jīng)常出現(xiàn)在回顧性臨床研究中，評估患者術(shù)前的身體狀況指標(biāo)包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、既往史、相關(guān)特征性血液指標(biāo)等。大多數(shù)回顧性分析認(rèn)為性別并不是影響療效的危險因素，Tatematsu 等[6]卻認(rèn)為大多數(shù)男性患者更喜歡進行戶外體育運動，而低水平的體育活動是食管癌術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的獨立和危險因素。年齡方面，年齡一直與食管癌術(shù)后并發(fā)癥高度相關(guān)，一些學(xué)者認(rèn)為高齡患者一般合并心肺功能減退，所以食管癌術(shù)后患者發(fā)生短期并發(fā)癥，尤其是肺部并發(fā)癥的幾率大大增高[7]。高體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)患者，也就是肥胖的患者往往被人們認(rèn)為是食管癌術(shù)后并發(fā)癥的高危人群，而Wightman等[8]指出高BMI的患者與正常BMI的患者相比，并沒有增加發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險，相反，低BMI的患者由于術(shù)前補充營養(yǎng)過剩，導(dǎo)致其食管癌術(shù)后發(fā)生肺部和其他并發(fā)癥的風(fēng)險增加。在患者既往史中，吸煙與術(shù)后并發(fā)癥極為相關(guān)，Yoshida等[9]在其回顧性研究中指出，吸煙是并發(fā)患者術(shù)后肺部感染的高危因素之一。在臨床上，術(shù)后監(jiān)測患者血中蛋白含量，明確有無低蛋白血癥，是預(yù)測患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥最重要的血液指標(biāo)之一[10]，但我國學(xué)者楊立新等[11]認(rèn)為在術(shù)前，患者合并低蛋白血癥也是發(fā)生術(shù)后肺部并發(fā)癥的危險因素之一。相較于患者術(shù)前身體狀況，合并基礎(chǔ)疾病的患者更容易引發(fā)術(shù)后并發(fā)癥較好理解，目前十分明確的有，術(shù)前患者合并糖尿病，術(shù)后多發(fā)生吻合口瘺、肺部感染等相關(guān)并發(fā)癥；術(shù)前患者合并慢性阻塞性肺疾病，術(shù)后多發(fā)生肺部并發(fā)癥；術(shù)前患者合并高血壓、心臟病，術(shù)后多發(fā)生心律失常等心血管并發(fā)癥等。

1.2 食管癌本身性質(zhì) 在臨床上，食管癌侵入的深度、分化程度、淋巴結(jié)狀態(tài)、病理類型均被經(jīng)驗性的認(rèn)為是食管癌術(shù)后并發(fā)癥的危險因素，在回顧性分析中，這些因素均被歸類為食管癌TNM分期對術(shù)后并發(fā)癥的影響。但在國外的研究中，鮮有報道食管癌TNM分期與術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)關(guān)系，而是多落腳于其對食管癌遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。Lagarde等[12]指出食管癌術(shù)后并發(fā)癥與癌腫復(fù)發(fā)并無因果關(guān)系，而與癌腫復(fù)發(fā)所造成的早期死亡有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者也通過單因素分析和多變量Cox比例風(fēng)險回歸分析顯示T期、N期及腫瘤分級是長期生存的獨立預(yù)后因素[13]，但國內(nèi)也有學(xué)者認(rèn)為腫瘤TNM分期為Ⅲ、Ⅳ期時，是術(shù)后并發(fā)CO2蓄積的危險因素[14]。此外，食管癌腫所處的位置也是影響食管癌術(shù)后早期并發(fā)癥的重要因素之一，不同位置的癌腫，影響了手術(shù)的方式及吻合口的位置，不同吻合口的位置所受張力不同，導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的風(fēng)險也不盡不同[15]，而且Law等[16]通過回顧性分析得出，癌腫位置是術(shù)后肺部并發(fā)癥危險因素之一，癌腫位置在上、中、下三分之一食管的發(fā)病率分別為29.6%、16.2%和8.3%。

1.3 手術(shù)操作及術(shù)中數(shù)據(jù) 在手術(shù)的過程中，手術(shù)方式、手術(shù)時間、術(shù)中出血都會影響患者術(shù)后的恢復(fù)，是可能發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的危險因素。目前食管癌手術(shù)方式總體上分為開放性二切口或三切口根治術(shù)和微創(chuàng)食管癌切除(minimally invasive esophagectomy,MIE)，開放性手術(shù)創(chuàng)傷較MIE大，所帶來術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險也較高。Fu等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)，即使MIE手術(shù)費用昂貴，但兩種手術(shù)方式出院所用總費用不相上下，而造成開放性手術(shù)患者住院費用過高的主要因素就是術(shù)后并發(fā)癥的多發(fā)，這從側(cè)面證明了開放性手術(shù)這一方式是造成術(shù)后并發(fā)癥的危險因素之一。國內(nèi)學(xué)者Wan等[18]也進行了前瞻性實驗，從正面證明了食管癌腔鏡手術(shù)在技術(shù)上可行且安全，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率也較低。手術(shù)時間方面，在保證手術(shù)質(zhì)量的前提下，手術(shù)時間越短所帶來的術(shù)后受益也就越大，但是具體時間要短到何種地步，眾多學(xué)者并沒有準(zhǔn)確的答案，Koyanagi等[19]認(rèn)為過長的手術(shù)時間會增加術(shù)后喉返神經(jīng)麻痹并發(fā)癥的發(fā)生，而Miki等[20]通過回顧性分析得出，當(dāng)手術(shù)時間超過597 min，術(shù)后并發(fā)感染的可能性大大提高，而國內(nèi)普遍將該時間縮短至240 min[21]。對于術(shù)中出血國外鮮有報道其對術(shù)后并發(fā)癥的影響，而一般通過解釋腔鏡手術(shù)可以減少術(shù)中出血量從而降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，國內(nèi)袁慶峰等[22]認(rèn)為術(shù)中出血超過510 mL是術(shù)后肺部并發(fā)癥的獨立危險因素。

1.4 相關(guān)圍手術(shù)期的處理 圍手術(shù)期較為重要的處理，國內(nèi)外研究多集中在對中晚期患者術(shù)前及術(shù)后需要新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)這部分，對于這些不能一期手術(shù)的患者，nCRT能提高患者的長期生存率，但Klevebro等[23]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)nCRT暴露了未來吻合口的輻射劑量，這為后續(xù)吻合口類并發(fā)癥的發(fā)生埋下伏筆，但還需要前瞻性研究來進一步證明。另外，有外國學(xué)者發(fā)現(xiàn)術(shù)后對高?；颊哌M行預(yù)防性氣管切開有助于防止術(shù)后肺炎和再插管的發(fā)生率增加[24]。

2 預(yù)測方法

一言以概之，能影響食管癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生的誘導(dǎo)因素是多種多樣的，但是在臨床上，醫(yī)者不能在術(shù)后第一時間僅僅憑借一兩個因素來明確并發(fā)癥發(fā)生的有無，而且食管癌術(shù)后并發(fā)癥眾多，無法簡單的做出是某一兩因素起作用的結(jié)論，且針對某一特定的病例，無法獲得所有可能誘導(dǎo)并發(fā)癥因素的數(shù)據(jù)，鑒于這個原因，一些食管癌臨床中心建立了自己的預(yù)測方法和模型?？傮w分為三類，第一類是傳統(tǒng)的人工預(yù)測，缺乏具有數(shù)據(jù)背景的統(tǒng)計學(xué)方法的支持，幾乎是借由醫(yī)生自己在臨床上經(jīng)年累月所積累的經(jīng)驗，同時融入對于相關(guān)影響并發(fā)癥發(fā)生的主觀預(yù)測來完成，但由于人工差別較大，準(zhǔn)確性難以保證；第二類以統(tǒng)計學(xué)方法為核心的傳統(tǒng)數(shù)據(jù)分析方法，例如logistic回歸模型；第三類則是借由互聯(lián)網(wǎng)大數(shù)據(jù)時代的信息交互聯(lián)通，用索引功能以簡單數(shù)據(jù)深度拓展開發(fā)而建立起的預(yù)測模型，如人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測敏感度及準(zhǔn)確度都相對較高，預(yù)測結(jié)果穩(wěn)定，有自我學(xué)習(xí)，自我適應(yīng)等特點，是未來發(fā)展的趨勢。

2.1 經(jīng)驗預(yù)測 經(jīng)驗預(yù)測法是原始的人工預(yù)測，即在臨床一線的醫(yī)生通過對某一病例的信息進行自我分析和判斷，既運用到自己長年積累的臨床經(jīng)驗，又結(jié)合當(dāng)前已發(fā)表的文獻(xiàn)研究報道，來對某一個體作出食管癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的判斷。年資較高的醫(yī)者有更多的臨床經(jīng)驗，預(yù)測相對較準(zhǔn)確，但礙于主觀因素的影響，預(yù)測的準(zhǔn)確性仍較低，且對影響食管癌術(shù)后并發(fā)癥的諸多因素?zé)o法用準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)論證，因而該方法對于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)而言是不精準(zhǔn)的預(yù)測方法。

2.2 回歸方法預(yù)測 在統(tǒng)計學(xué)中，回歸方法被分成線性回歸和非線性回歸，線性回歸模型在定量分析中最為流行，但其存在的漏洞也是無法避免的，例如當(dāng)因變量不能是一個連續(xù)變量時，線性回歸就與假設(shè)條件相違背?；诖?，對數(shù)線性模型應(yīng)運而生，當(dāng)因變量變?yōu)槎肿兞繒r，對數(shù)線性模型就變成了二分類logistic回歸模型。Logistic回歸是最適用于食管癌術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測的回歸方法，因為對于并發(fā)癥這個因變量來說，結(jié)局只有發(fā)生或未發(fā)生，而且影響的因素也就是自變量有連續(xù)性和分類性的特點，通過logistic回歸分析不僅能得到自變量的權(quán)重還能得到相應(yīng)權(quán)值，由此可明確影響因素進而進行預(yù)測。Liou等[25]就通過logistic回歸分析明確了死于食管癌術(shù)后并發(fā)癥的搶救失敗(failure to rescue，F(xiàn)TR)的因素有過大的年齡(>75歲)，黑人種族，美國麻醉醫(yī)學(xué)會評級4～5級以及主要感染和器官衰竭相關(guān)疾病。還有一種主流應(yīng)用于醫(yī)學(xué)的回歸分析，cox比例風(fēng)險回歸模型，不過這種模型是以生存結(jié)局和生存時間為因變量，多應(yīng)用于預(yù)測再入院、遠(yuǎn)期預(yù)后、復(fù)發(fā)，而食管癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生預(yù)測并不適用。

2.3 人工智能預(yù)測 由于經(jīng)驗預(yù)測存在主觀性缺陷，回歸預(yù)測存在客觀性限制，因此若將兩種預(yù)測方法分別單獨置于現(xiàn)代逐步走向智能化的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域時，龐雜且零散的數(shù)據(jù)信息就無法得到有效合理的運用，倘若初始預(yù)測中就存在弊端，那么所得結(jié)果將會嚴(yán)重產(chǎn)生嚴(yán)重偏差。近些年，人們嘗試將兩種預(yù)測方法的優(yōu)勢融合，既能在數(shù)據(jù)選擇時有主觀性能性，又能規(guī)避客觀條件的限制，在計算機輔助下的數(shù)據(jù)挖掘(data mining，DM)技術(shù)的幫助下，人工智能預(yù)測開始應(yīng)用到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。DM是人工智能預(yù)測的基礎(chǔ)，是指從大量不完全的、有噪音的、模糊的、隨機的數(shù)據(jù)中提取內(nèi)隱其中且人們在初始使用中未能察覺其有效性，但是又具備潛在有用的信息和知識的過程[26]，它與傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析相比，優(yōu)勢在于無目的的數(shù)據(jù)挖掘，集合信息，發(fā)現(xiàn)知識。目前基于數(shù)據(jù)挖掘的人工智能在醫(yī)學(xué)研究的應(yīng)用主要有遞歸人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、反向傳播人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))、學(xué)習(xí)矢量量化人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、自組織映射和支持向量機，在預(yù)測方面以下兩種模型表現(xiàn)突出[27]。

2.3.1 決策樹模型 由于影響食管癌術(shù)后并發(fā)癥的因素眾多，而且不同因素之間會有復(fù)雜的交互作用，此時決策樹模型所代表的預(yù)測方法能快速尋找并根據(jù)食管癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)掘其主要影響因素，能夠展示各自變量之間交互作用上所具備的優(yōu)勢，但對于每一影響因素之間的線性疊加效應(yīng)不能做到有效的解析，并常常將這種線性疊加關(guān)系錯誤地用分層關(guān)系表達(dá)，不過回歸模型在已知決策樹模型分析結(jié)果的前提下，可運用自身對自變量間線性疊加效應(yīng)的表達(dá)優(yōu)勢，輕易地構(gòu)造出相應(yīng)回歸模型表達(dá)分層的情況，達(dá)成分層統(tǒng)計，這也有利于對食管癌乃至各種疾病并發(fā)癥的相關(guān)統(tǒng)計研究[28]。

2.3.2 BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)起源于對人腦神經(jīng)元活動的理論建模，故而它也擁有大量的信息處理單元，這些類似于神經(jīng)元的處理單元相交接構(gòu)成了復(fù)雜的非線性的系統(tǒng)。這一特點就解放了自變量，不再要求自變量一定需要連續(xù)、獨立亦或者滿足正態(tài)分布，從而做出比目前傳統(tǒng)的統(tǒng)計方法準(zhǔn)確度更高的預(yù)測。Tighe等[29]就運用邏輯回歸、決策樹分析、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和樸素貝葉斯分類研究頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的術(shù)后并發(fā)癥時發(fā)現(xiàn)在早期并發(fā)癥風(fēng)險評估過程中表現(xiàn)最好的預(yù)測工具是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)最主要的特點是信息處理的分層化，一般分為三層，分別是輸入層、隱含層和輸出層，其中在處理復(fù)雜數(shù)據(jù)時隱含層可不止一層，有了這擬人的三層數(shù)據(jù)分析，可以保證數(shù)據(jù)的學(xué)習(xí)性，比如我們把DM出的可能影響到食管癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的因素隨機選一部分運用于輸出層，這些因素通過輸入層經(jīng)隱層逐層處理到達(dá)輸出層，完成正向傳播，但各個因素可能互相影響，甚至有些因素與一些食管癌術(shù)后的并發(fā)癥并無關(guān)系，此時各個信息處理單元之間和層級之間的信號強度就并非達(dá)到傳播的閾值，這些有誤信號就會從隱層反傳回輸入層，并且將這個反傳的誤信號告知各層級的所有信息單元，成為修正各個單元權(quán)值的的依據(jù)，經(jīng)過自我的學(xué)習(xí)、修正，再次進行正向傳播，直到達(dá)到了輸出層的閾值，得出影響食管癌術(shù)后并發(fā)癥的因素，這個時候再運用該模型，將剛進行完食管癌手術(shù)的患者的相關(guān)因素因素輸入，得出結(jié)論[30]。

食管癌術(shù)后并發(fā)癥的高發(fā)及其帶來的高病死率是每個胸科醫(yī)生所面臨的難題，往往不良的預(yù)后并不是因為并發(fā)癥的兇險，而是發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥的不及時。針對預(yù)測模型多被應(yīng)用于疾病的診斷而非并發(fā)癥發(fā)生這一情況，找到一個準(zhǔn)確度、靈敏度高的能預(yù)測食管癌術(shù)后并發(fā)癥的模型便有了極其高的臨床價值。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一種新的人工智能技術(shù)，近些年已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)界，特別是在疾病及并發(fā)癥的預(yù)測上均有較好的表現(xiàn)。在食管癌術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測上，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以豐富和加強輔助臨床決策，為患者提供個體化的判別，使醫(yī)務(wù)人員及時進行干預(yù)，降低食管癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，為廣大患者帶來福祉。