新型六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物的合成

汪軍鑫, 鞏 藝, 周 英, 劉雄利, 鄧國棟*

(1. 貴州大學(xué) 貴州省藥食同源植物資源開發(fā)工程技術(shù)研究中心，貴州 貴陽 550025; 2. 貴州中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 貴陽 550025)

根據(jù)新藥研發(fā)中的生物活性骨架拼接和骨架多樣化設(shè)計理念[1-2]，把兩個或多個具有生物活性骨架拼接成一個潛在生物活性的骨架多樣化結(jié)構(gòu)分子, 在藥物化學(xué)中是極其重要的研究領(lǐng)域。六氫山酮素骨架在藥物分子和天然產(chǎn)物中普遍存在，如天然產(chǎn)物分子4-Dehydroxydiversinol， Diversonol和Desoxydiversonol中均有一個六氫山酮素骨架單元，該類化合物在解除病痛中起著重要作用[3-5]。雙螺環(huán)氧化吲哚廣泛存在于天然產(chǎn)物和合成藥物分子中[6-10]。含異噁唑基團化合物[11-15], 如Cloxacillin, Muscimol, Isoxicam和Leflunomide等，在生物制藥領(lǐng)域有極其重要的應(yīng)用價值。因此，將六氫山酮素骨架拼接到基于異惡唑基團的雙螺環(huán)氧化吲哚骨架上，合成一系列具備潛在生物活性的六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物，可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)，對制藥行業(yè)具有重要的適用價值。

Scheme 1

本文以氧化吲哚-色酮合成子(1)與氧化吲哚3-烯烴硝基異噁唑(2)，在催化劑DABCO(1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷)催化下，在氯仿中于室溫下發(fā)生雙Michael加成環(huán)化反應(yīng)(Scheme 1)，合成了7個新型的六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物3a～3g，產(chǎn)率78%～92%，dr10/1～15/1, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，該化合物含有連續(xù)5個立體中心，一個雙螺環(huán)季碳氧化吲哚，可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3g的合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中依次加入氧化吲哚-色酮合成子1a58.7 mg(0.15 mmol)，氧化吲哚3-烯烴硝基異噁唑2a61.6 mg (0.20 mmol)[16]，催化劑DABCO·6H2O 0.33 mg(0.0015 mmol) 和氯仿2.0 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)3 d(TLC檢測)。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1)純化得化合物3a96.1 mg。

用類似的方法合成3b～3g。

3a: 淡黃色固體,m.p.174.2～175.7 ℃,產(chǎn)率91%, 10/1dr;1H NMRδ: 1.09～1.12(m, 3H), 1.68(s, 9H), 2.18(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.41～2.45(m, 1H), 3.20～3.25(m, 1H), 3.44～3.48(m, 1H), 3.65～3.69(m, 1H), 4.16～4.22(m, 1H), 5.90～5.95(m, 1H), 6.22(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.27(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.77(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.84(d,J=4.0 Hz, 1H), 6.98～7.04(m, 2H), 7.12～7.16(m, 2H), 7.29～7.30(m, 1H), 7.40～7.44(m, 1H), 7.52(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.89～7.91(m, 1H);13C NMRδ: 11.5, 11.8, 21.0, 26.6, 28.1, 34.7, 41.2, 43.5, 50.7, 55.0, 75.8, 84.9, 107.7, 114.2, 117.8, 121.1, 121.8, 124.2, 124.3, 124.5, 124.7, 126.3, 127.1, 129.3, 130.1, 132.1, 135.8, 138.9, 139.4, 148.6, 155.1, 160.6, 169.6, 173.4, 175.3, 192.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C39H36N4O9Na{[M+Na]+}727.2374, found 727.2374。

3b: 淡黃色固體,m.p.169.5～171.5 ℃,產(chǎn)率81%, 11/1dr;1H NMRδ: 1.66(s, 9H), 2.39(s, 3H), 2.44～2.48(m, 1H), 3.12(s, 3H), 3.13～3.18(m, 1H), 4.15～4.23(m, 1H), 5.77～5.83(m, 1H), 6.33(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.49(d,J=8.8 Hz, 1H), 6.76(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.00～7.05(m, 2H), 7.14～7.18(m, 2H), 7.40～7.45(m, 1H), 7.56(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.87～7.90(m, 1H), 8.01～8.03(m, 1H), 8.23(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 26.4, 26.7, 28.0, 40.5, 43.3, 51.0, 54.9, 75.6, 86.1, 107.8, 114.8, 117.9, 119.8, 121.0, 123.4, 124.5, 125.3, 125.4, 127.2, 130.0, 136.1, 139.0, 148.5, 155.6, 160.3, 168.5, 174.4, 192.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C37H31N5O11Na{[M+Na]+}744.1912, found 744.1917。

3c: 淡黃色固體,m.p.168.2～170.0 ℃,產(chǎn)率92%, 12/1dr;1H NMRδ: 1.08～1.11(m, 3H), 1.66(s, 9H), 2.28(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.40～2.43(m, 1H), 3.12～3.19(m, 1H), 3.43～3.47(m, 1H), 3.66～3.72(m, 1H), 4.08～4.16(m, 1H), 5.79～5.85(m, 1H), 6.19(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.30～6.33(m, 1H), 6.64(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.72～6.77(m, 1H), 6.97～7.01(m, 1H), 7.09～7.16(m, 2H), 7.20～7.27(m, 2H), 7.54～7.56(m, 1H), 7.66(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 11.8, 20.5, 26.5, 28.1, 34.9, 41.0, 43.5, 50.9, 55.2, 75.7, 85.5, 108.8 (d,JCF=3.2 Hz), 112.3 (d,JCF=26.1 Hz), 114.4, 116.6 (d,JCF=23.4 Hz), 117.7, 120.7, 124.3, 124.5, 126.0, 126.2, 126.7, 129.6, 131.4, 137.0, 138.0, 138.1, 138.9, 148.5, 155.4, 158.6, 158.7 (d,JCF=242.5 Hz), 169.4, 173.4, 175.2, 192.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C39H35N4O9FNa{[M+Na]+}745.2280, found 745.2286。

3d: 淡黃色固體,m.p.191.3～192.5 ℃,產(chǎn)率89%, 15/1dr;1H NMRδ: 1.67(s, 9H), 2.28(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.43～2.48(m, 1H), 3.13～3.20(m, 1H), 4.16～4.23(m, 1H), 5.87～5.93(m, 1H), 6.23(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.32(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.68(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.80～6.84(m, 1H), 6.92～6.96(m, 1H), 7.03～7.07(m, 1H), 7.11(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.19～7.25(m, 2H), 7.31～7.36(m, 2H), 7.39～7.43(m, 1H), 7.48～7.52(m, 2H), 7.57(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.66(s, 1H);13C NMRδ: 11.7, 20.6, 26.5, 27.0, 28.2, 41.4, 43.6, 51.1, 55.4, 75.9, 85.1, 109.4, 117.7, 120.7, 123.1, 124.1, 124.5, 124.6, 126.3, 126.7, 126.8, 128.9, 129.7, 129.9, 130.1, 131.4, 133.4, 137.0, 139.2, 143.2, 155.6, 158.7, 169.9, 173.6, 175.4, 192.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C43H36N4O9Na{[M+Na]+}775.2374, found 775.2378。

3e: 淡黃色固體,m.p.169.5～171.0 ℃,產(chǎn)率78%, 13/1dr;1H NMRδ: 1.66(s, 9H), 2.28(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.43～2.47(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.14～3.19(m, 1H), 4.10～4.23(m, 1H), 5.70～5.78(m, 1H), 6.31(d,J= 10.8 Hz, 1H), 6.47(d,J=8.8 Hz, 1H), 6.73(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.00～7.03(m, 2H), 7.12～7.17(m, 2H), 7.36～7.41(m, 1H), 7.52(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.85～7.89(m, 1H), 8.00～8.01(m, 1H), 8.22(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 20.6, 26.4, 26.7, 28.0, 40.5, 43.3, 51.0, 54.9, 75.6, 86.0, 107.8, 114.8, 117.7, 119.6, 121.0, 123.1, 124.3, 125.2, 125.1, 127.2, 130.0, 136.0, 139.0, 148.1, 155.4, 160.1, 168.7, 174.4, 192.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C38H33N5O11Na{[M+Na]+}758.2069, found 758.2061。

3f: 淡黃色固體,m.p.200.4～201.2 ℃,產(chǎn)率79%, 15/1dr;1H NMRδ: 1.65(s, 9H), 2.38(s, 3H), 2.43～2.48(m, 1H), 3.07～3.16(m, 4H), 4.14～4.21(m, 1H), 5.75～5.81(m, 1H), 6.32(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.49(d,J=8.8 Hz, 1H), 6.74～6.77(m, 1H), 7.00～7.04(m, 1H), 7.12～7.18(m, 3H), 7.51～7.89(m, 2H), 8.01～8.04(m, 1H), 8.22(s, 1H);13C NMRδ: 11.6, 26.2, 26.7, 28.0, 40.4, 43.2, 50.9, 54.9, 75.9, 86.1, 107.9, 112.3(d,JCF=23.8 Hz), 114.9, 119.6(d,JCF=7.3 Hz), 119.8, 121.5, 123.3, 123.6(d,JCF=24.1 Hz), 124.6, 125.2, 125.3, 127.1, 130.1, 139.0, 143.4, 148.4, 155.6, 156.6, 157.6(d,JCF=223.6 Hz), 168.4, 174.4, 191.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C37H30N5O11FNa{[M+Na]+}762.1818, found 762.1823。

Scheme 2

3g: 淡黃色固體,m.p.219.5～221.0 ℃,產(chǎn)率90%, 10/1dr;1H NMRδ: 1.67(s, 9H), 2.40(s, 3H), 2.43～2.48(m, 1H), 3.14～3.20(m, 1H), 4.18～4.25(m, 1H), 5.89～5.96(m, 1H), 6.24(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.33(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.76～6.84(m, 2H), 6.93～6.97(m, 1H), 7.04～7.17(m, 4H), 7.19～7.24(m, 1H), 7.30～7.35(m, 2H), 7.40～7.44(m, 1H), 7.48～7.55(m, 3H), 7.57(d,J=8.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 11.7, 26.3, 28.2, 41.2, 43.5, 51.0, 55.4, 76.2, 85.2, 109.4, 114.7, 121.5, 123.2, 123.3, 123.8, 123.9, 124.5, 124.6, 126.1, 126.7, 128.9, 129.8, 130.0, 130.1, 133.3, 139.2, 143.2, 148.5, 155.6, 156.3, 156.8, 169.6, 173.5, 175.4, 191.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C42H33N4O9FNa{[M+Na]+}779.2124, found 779.2130。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

該反應(yīng)在無催化劑條件下不能進行。以化合物3a的合成為例，對有機堿性催化劑進行篩選，結(jié)果見表1。由表1可見，在催化劑DABCO作用下，3 d能反應(yīng)完全，產(chǎn)率達到91%。在其他三級胺類催化劑作用下(DBU, Et3N和DMAP)，延長反應(yīng)時間到5 d，產(chǎn)率明顯降低，并伴有有少量的副產(chǎn)物產(chǎn)生。經(jīng)核磁分析,副產(chǎn)物主要為沒有關(guān)環(huán)的反應(yīng)中間體。

對底物通過擴展，該反應(yīng)在DABCO催化下，活性較高，在溶劑氯仿中反應(yīng)3 d基本能反應(yīng)完全(TLC檢測), 產(chǎn)率為78%～92%，dr為10/1～15/1。但當(dāng)R3為硝基時，底物溶解性變差，產(chǎn)率明顯降低(3b,3e和3f)。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 反應(yīng)機理

在實驗結(jié)果和文獻報道基礎(chǔ)上[17-20]，推測該反應(yīng)機理如Scheme 2所示。在有機堿DABCO的催化下，氧化吲哚-色酮合成子1與氧化吲哚3-烯烴硝基異噁唑2發(fā)生雙Michael加成環(huán)化反應(yīng), 得目標(biāo)產(chǎn)物六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物3。

合成了7個未見文獻報道的六氫山酮素拼接異噁唑雙螺環(huán)氧化吲哚類化合物3a～3g，產(chǎn)率78%～92%，dr值10/1～15/1, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，該類化合物含有連續(xù)5個立體中心，一個雙螺環(huán)季碳氧化吲哚，可以為生物活性篩選提供化合物基礎(chǔ)。