以氟達(dá)拉濱代替環(huán)磷酰胺為預(yù)處理方案的同胞相合造血干細(xì)胞移植在急性白血病患者中的療效觀察

北京博仁醫(yī)院移植科 北京 豐臺 100071

越來越多的移植中心開始嘗試用氟達(dá)拉濱(Flu)代替環(huán)磷酰胺減低預(yù)處理毒性，尤其是對于老年人和有合并癥的患者。有研究提示白消安(Bu)/全身放療(TBI)+Flu為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案降低了移植過程中器官毒性、急性移植物抗宿主病(GVHD)等嚴(yán)重合并癥的發(fā)生率，減少了非復(fù)發(fā)死亡率(NRM)，不增加急性白血病復(fù)發(fā)率(RR)，改善了異基因造血干細(xì)胞移植患者的耐受，移植后的總生存(OS)和Bu/TBI+Cy的方案相當(dāng)(1-3)。本研究納入了我們中心從2018年1月到2020年5月全部的急性白血病接受同胞相合造血干細(xì)胞移植的病例，觀察以Bu/TBI+Flu為基礎(chǔ)預(yù)處理方案的同胞相合造血干細(xì)胞移植的療效和安全性。

一、病例和方法

1.疾病情況 從2018年1月至2020年5月，共有42例急性白血病患者在我中心接受同胞相合造血干細(xì)胞移植，患者中位年齡15歲(1-60歲)，其中急性髓系白血病(AML)22例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)18例，混合表型急性白血病2例，高?；颊?8例，占66.7%。移植前完全緩解(CR)34例，其中MRD陽性15例。CR1期移植15例(35.7%)，CR2及CR2以上19例(45.2%)，挽救性移植8例(19.0%)。

2.供者 供者移植前-4天開始給予粒細(xì)胞集落刺激因子動員(麒麟發(fā)酵或中外制藥)，7.5-10ug/kg體重，01天采集供者外周血干細(xì)胞，外周干采集應(yīng)用COBE spectra血細(xì)胞分離機(jī)。采集的外周干細(xì)胞除了必要的去紅去漿外不做其他處理，回輸單個核細(xì)胞(MNC)計(jì)數(shù)中位數(shù)12.5(4.6-25)*108/kg，CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)7.1(0.20-12.99)*106/kg。

3.HLA配型及植入標(biāo)志鑒定HLA I類抗原和HLA II類抗原均采用DNA測序法檢測，用短片段序列多聚酶鏈反應(yīng)(STR-PCR)法分析D3S1358、vWA、FGA、D8S1179、D21S11、D18S51、D5S818、D13S317、D7S820、AMEL基因，判斷供受者嵌合狀態(tài)。

4.預(yù)處理 完全緩解患者預(yù)處理方案：阿糖胞苷(Ara-C)1-2g/m2qd*3天+Bu0.8mg/kg(靜脈)q6h*3-4天或TBI3天(總劑量10Gy)+Flu30mg/m2qd*5天+司莫司汀250mg/m2*1天。挽救性移植：如患者移植前骨髓白血病細(xì)胞未超過50%，預(yù)處理中加地西他濱25mg/m2*3-5天，患者預(yù)處理前骨髓白血病細(xì)胞超過50%，預(yù)處理前予以CAG或FLAG、CLAG方案降低腫瘤負(fù)荷。

5.GVHD預(yù)防 應(yīng)用環(huán)孢素+短程甲氨蝶呤預(yù)防GVHD，環(huán)孢素從-2天開始，濃度維持在150-250ng/ml，能口服后改口服或換成他克莫司口服。移植后+1天給予甲氨蝶呤20mg/m2，+3、+6、+11天給予甲氨蝶呤15mg/m2。

6.感染預(yù)防 預(yù)處理開始至患者白細(xì)胞植活常規(guī)住百級層流潔凈病房。予以阿昔洛韋0.25克，每12小時1次靜滴預(yù)防病毒感染，復(fù)方磺胺甲噁唑片0.96克，每天2次預(yù)防耶氏肺囊菌感染，常規(guī)予以抗生素預(yù)防細(xì)菌感染，抗真菌藥物預(yù)防真菌感染。兒童根據(jù)體重劑量做相應(yīng)調(diào)整。

二、結(jié)果

1.植入42例患者均獲得穩(wěn)定造血重建，白細(xì)胞平均植活時間13.6(8-21)天，血小板平均植活時間13.5(8-20)天。移植后+30天查骨髓有核細(xì)胞和外周血CD3+細(xì)胞嵌合率，均為完全供者嵌合狀態(tài)。

2.GVHD 根據(jù)1994年Keystone會議診斷共識(4)，II～I(xiàn)V度急性GVHD發(fā)生率29.0%，其中III～I(xiàn)V急性GVHD發(fā)生率16.7%。依據(jù)NIH2005年慢性GVHD診斷共識標(biāo)準(zhǔn)(5)，慢性GVHD累積發(fā)生率33.3.%，廣泛型慢性GVHD發(fā)生率9.5%。

3.病毒激活 巨細(xì)胞病毒(CMV)激活占19.0%，EB病毒(EBV)激活占11.9%。激活病毒拷貝數(shù)均在104以下，無患者發(fā)生巨細(xì)胞病毒病、EB病毒病和移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)。

4.出血性膀胱炎 累積出血性膀胱炎發(fā)生率31.0%，全部為I、II級，沒有患者發(fā)生III級以上出血性膀胱炎。大部分患者僅有膀胱刺激癥狀，無肉眼血尿，予以減量免疫抑制劑后1個月內(nèi)恢復(fù)正常。

5.感染 3名(7.1%)患者發(fā)生敗血癥，予以升級抗生素后均迅速得到控制。

6.其他并發(fā)癥 1例患者IV度急性GVHD同時合并血栓性微血管病，無患者發(fā)生肝血管閉塞性疾病和毛細(xì)血管滲漏綜合癥。

7.疾病隨訪和轉(zhuǎn)歸 42名患者中位隨訪261(30-522)天，生存30例，11例死亡，4例死于急性GVHD，7例死于白血病復(fù)發(fā)，OS 73.8%。11例患者復(fù)發(fā)，RR 26.2%，無白血病生存率(LFS)64.3%，NRM 9.5%。復(fù)發(fā)患者中1例予以化療+DLI后再次MRD陰性緩解，1例慢粒急淋變患者減量免疫抑制劑加達(dá)沙替尼后轉(zhuǎn)陰，2例仍在治療中，7例死亡。

三、討論

大量研究發(fā)現(xiàn)氟達(dá)拉濱代替環(huán)磷酰胺的預(yù)處理方案降低了急性GVHD發(fā)生率，降低了移植相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，減少了NRM，不影響急性白血病患者復(fù)發(fā)率，不影響總生存率(1-3，6)。本項(xiàng)觀察性研究結(jié)果顯示42例患者均獲得穩(wěn)定植入，提示應(yīng)用氟達(dá)拉濱代替環(huán)磷酰胺不影響同胞相合移植的植入。納入病例平均隨訪261天，OS 73.8%，LFS 64.3%，RR 26.2%，NRM僅有9.5%，對于急性白血病的治療有不錯的療效和安全性。

我們用氟達(dá)拉濱代替環(huán)磷酰胺的方案II-IV度急性GVHD發(fā)生率29.0%，III-IV度急性GVHD發(fā)生率16.7%，和環(huán)磷酰胺相比，氟達(dá)拉濱減少了組織損傷，因此減少了急性GVHD的發(fā)生率。

我們的研究結(jié)果提示用氟達(dá)拉濱代替環(huán)磷酰胺，CMV病毒激活的比例只有19.0%，EBV激活的比例只有11.9%，且所有患者均是病毒血癥，沒有病毒病和PTLD發(fā)生。出血性膀胱炎的發(fā)生率僅有31%，且均為I、II級，提示應(yīng)用氟達(dá)拉濱的方案患者免疫受損比環(huán)磷酰胺輕，移植后免疫恢復(fù)快。血培養(yǎng)陽性患者僅有3名，提示預(yù)處理期間患者細(xì)菌感染風(fēng)險也較低。

總之，氟達(dá)拉濱代替環(huán)磷酰胺應(yīng)用于同胞相合移植預(yù)處理治療急性白血病，患者有較好的耐受性，較低的非復(fù)發(fā)死亡率，同時，復(fù)發(fā)率可以接受，是一個既有效又安全的預(yù)處理方案。