阿托伐他汀聯(lián)合雄激素阻斷對晚期前列腺癌術(shù)后患者血清PSA、VEGF、MMP-9及血脂水平的影響

徐磊，車憲平，古軍，陳化磊，胡鑫明，周世英

前列腺癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤疾病，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)僅次于肺癌，多發(fā)于老年群體[1]?；颊咴缙谂R床癥狀不明顯且變化較大，因此不易診斷，當(dāng)確診時，多數(shù)患者已處于中晚期，錯過了根治的最佳時機[2]。目前，臨床上對于晚期前列腺癌患者主要采用經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療來控制腫瘤細(xì)胞的分化與增殖，達(dá)到延長患者生存期的目的[3]。而老年人由于其自身機體功能的下降，多數(shù)患者對手術(shù)治療不耐受，常規(guī)治療方案的治療效果并不理想。有研究顯示[4]，脂代謝水平與腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展情況息息相關(guān)。為進(jìn)一步觀察阿托伐他汀聯(lián)合雄激素阻斷治療對晚期前列腺癌患者前列腺特異性抗原(PSA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及血脂水平的影響情況，選取60例晚期前列腺癌患者進(jìn)行觀察， 報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1—12月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院泌尿外科一區(qū)治療晚期前列腺癌患者60例，均先行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(TURP)，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為2組，每組30例。對照組年齡52～72(59.25±2.23)歲；病程3～8(4.47±0.57)年；臨床分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期18例；誘因：遺傳因素13例，性活動過多5例，其他因素12例；合并骨痛9例，尿失禁7例，腸梗阻3例，浸潤其他部位11例。觀察組年齡53～73(59.47±2.18)歲；病程3～8(4.52±0.53)年；臨床分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期19例；誘因：遺傳因素12例，性活動過多6例，其他因素12例；合并骨痛8例，尿失禁9例，腸梗阻3例，浸潤其他部位10例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為前列腺癌，且臨床分期為Ⅲ期、Ⅳ期；②具有自主意識，能夠較好配合完成研究、相關(guān)檢查及隨訪等。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、腦、肝、腎功能障礙患者；②合并其他精神疾病、惡性腫瘤患者；③既往有雄激素應(yīng)用史患者；④不能完成治療或不愿參加本研究者。

1.3 治療方法 患者均先行TURP術(shù)。術(shù)后對照組患者采用間斷雄激素阻斷治療，即在術(shù)后7 d給予患者肌內(nèi)注射戈舍瑞林(英國AstraZeneca公司生產(chǎn))3.6 mg/次，每4周注射1次；口服氟他胺(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司)250 mg/次，3次/d。當(dāng)血清PSA水平<0.2 μg/L時再繼續(xù)治療3個月后停藥，若PSA水平>4 μg/L時則繼續(xù)下一周期治療。觀察組患者采用阿托伐他汀聯(lián)合間斷雄激素阻斷治療，即在對照組治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀(浙江新東港藥業(yè)股份有限公司)10 mg/次，1次/d。2組均治療12個月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血清PSA、VEGF、MMP-9檢測：在治療前后分別抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，離心取血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(美國貝克曼庫爾特Dxl800全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀)檢測PSA，采用酶聯(lián)免疫吸附法(基蛋生物CM-800全自動生化分析儀)檢測VEGF、MMP-9，試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司。

1.4.2 血脂測定：上述血清采用基蛋生物CM-800全自動生化分析儀檢測患者三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；試劑盒購自深圳芬德生物公司。

1.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況： 記錄2組治療期間胃腸道反應(yīng)、性欲減退、肝功能異常、勃起障礙及骨質(zhì)疏松癥等不良反應(yīng)。

1.4.4 記錄隨訪情況：治療后1年，復(fù)查頻率為每3個月1次，以后每6個月1次，連續(xù)隨訪3年，分析比較2組患者生存率情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血清PSA、VEGF、MMP-9比較 治療前，2組PSA、VEGF、MMP-9水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者PSA、VEGF、MMP-9水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.2 2組治療前后血脂水平比較 治療前，2組TG、TC、LDL-C和HDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組上述指標(biāo)均顯著改善，且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表1 2組治療前后血清PSA、VEGF、MMP-9 比較

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、性欲減退、肝功能異常、勃起障礙及骨質(zhì)疏松癥等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.4 2組隨訪情況比較 治療后，1、2、3年生存率明顯優(yōu)于對照組患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者隨訪3年后生存率比較 [例(%)]

3 討 論

隨著我國人群平均壽命的增長和人口老齡化趨勢日益加劇，前列腺癌的發(fā)病率逐年增加。其早期臨床癥狀易與前列腺增生混淆，且無明顯特征，常被患者所忽視，被確診時，80%以上的患者已處于晚期[5]；同時，由于老年群體自身機體功能的退化及腫瘤細(xì)胞向其他器官的轉(zhuǎn)移和浸潤，已無法進(jìn)行根治性治療[6]。目前，臨床上主要通過經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)來改善腫瘤細(xì)胞對患者造成的尿路梗阻癥狀，然后通過內(nèi)分泌治療方案抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展，能夠達(dá)到延長患者生存期的目的，但治療效果不理想[7]。近年來，隨著臨床實踐及研究的不斷深入，有研究表明[8]，前列腺癌患者多伴有脂代謝異?，F(xiàn)象，高脂血癥對癌細(xì)胞的發(fā)生及進(jìn)展具有促進(jìn)作用。因此，通過控制患者的脂代謝水平來抑制前列腺腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展是目前臨床治療前列腺癌的重要研究方向。

TURP術(shù)能夠建立一個寬敞的通道來緩解患者尿路梗阻癥狀，但只能切除部分腫瘤組織，術(shù)后需要通過進(jìn)一步內(nèi)分泌治療來抑制殘存前列腺腫瘤組織的生長[9]。前列腺腫瘤的生長具有雄性激素依賴性，因此臨床上，通過雄激素阻斷治療來控制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散[10]。常規(guī)用藥為戈舍瑞林聯(lián)合氟他胺。戈舍瑞林是一種促黃體生成素釋放激素的物質(zhì)，可以抑制垂體分泌促黃體生成素，降低患者血清睪酮含量，減少前列腺腫瘤的增殖基礎(chǔ)，抑制其生長和增殖[11-12]。氟他胺為抗雄激素非甾體類藥物，通過與雄激素受體進(jìn)行競爭性結(jié)合，來阻斷其對前列腺細(xì)胞的分裂激活作用，達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長的目的[13-14]。PSA是一種單鏈糖蛋白，其水平含量的高低反映了前列腺腫瘤組織的治療效果[15]。VEGF直接參與腫瘤組織血管的形成與進(jìn)展，其水平升高會加速腫瘤的轉(zhuǎn)移[16]。MMP-9是一種依賴鋅離子的蛋白水解酶，對腫瘤細(xì)胞的黏附和新血管形成起到促進(jìn)作用，參與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤過程[17]。阿托伐他汀可以限制雄激素的合成，對前列腺腫瘤組織的增殖起到抑制作用，因此有效降低了機體PSA、VEGF和MMP-9水平。2種藥物聯(lián)合使用起到有效的互補增益效果，可以有效抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)皮因子的表達(dá)、血管新生及對其他正常組織的浸潤侵害過程，抑制腫瘤生長與增殖。臨床研究表明[18-19]，多數(shù)前列腺癌患者經(jīng)過手術(shù)治療后均伴有血脂異常現(xiàn)象，TC或TG濃度的升高帶來LDL-C水平升高，可誘發(fā)動脈粥樣硬化，而HDL-C濃度的降低會損傷心血管系統(tǒng)，因此，血脂代謝異常增加了患者內(nèi)分泌代謝疾病和心血管病的患病幾率，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。膽固醇及其中間產(chǎn)物類異戊二烯通過影響細(xì)胞之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，對腫瘤細(xì)胞的增殖起到促進(jìn)作用、對其凋亡過程具有抑制的效果，阿托伐他汀為羥甲戊二酰輔酶還原酶抑制劑，對膽固醇的合成速度和類異戊二烯的生成起到抑制作用，改善血脂指標(biāo)水平[20-23]。戈舍瑞林聯(lián)合氟他胺可以有效控制前列腺腫瘤細(xì)胞的生長與增殖，但長期服用治療費用較高，且不良反應(yīng)較多，本研究通過間歇性治療方案一方面可以促使前列腺癌進(jìn)展到不依賴雄激素的階段，另一方面降低了費用，減少了胃腸道反應(yīng)、肝功能異常及骨質(zhì)疏松癥等不良反應(yīng)發(fā)生情況[24]。阿托伐他汀通過調(diào)節(jié)患者血脂水平，提高了藥物治療效果，減少了雄激素抑制藥物用量，性欲減退和勃起障礙情況得到緩解，安全性較好。本研究顯示，觀察組前列腺癌患者治療后3年的生存率和不良反應(yīng)發(fā)生情況明顯優(yōu)于對照組患者。阿托伐他汀能夠有效抑制雄激素的合成，從而減少易發(fā)生轉(zhuǎn)移的雄激素依賴性癌細(xì)胞數(shù)量，提高患者的生存率和生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)發(fā)生情況。

表2 2組治療前后血脂水平比較

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合雄激素阻斷治療方案可以有效降低晚期前列腺癌患者PSA、VEGF和MMP-9水平，改善血脂含量，提高患者生存率，安全性較好，值得臨床推廣。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

徐磊：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；車憲平、古軍：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核;陳化磊：課題設(shè)計，論文撰寫；胡鑫明：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;周世英：進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析