甲潑尼龍聯(lián)合布地奈德霧化吸入對AECOPD患者炎性因子及免疫功能的影響

朱彥秋，代福恒，侯海龍，苗曉亮，車京愛

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以氣流受限為特征的一種肺部炎性反應及慢性氣道疾病，主要以咯痰、咳嗽為臨床表現(xiàn)，病情遷延可引起肺功能及肺氣腫等損傷[1]。細菌、支氣管—氣管病毒感染是引起COPD的最常見因素，主要表現(xiàn)為氣促加重，同時伴有不同程度的發(fā)熱、痰液黏度和顏色改變、痰量增加、咳嗽加劇及胸悶喘息等，此外還可能出現(xiàn)精神紊亂、疲乏抑郁、嗜睡、失眠、全身不適等癥狀[2]。若在COPD的基礎上合并氣促加重、肺部感染等，則會引發(fā)氣道阻塞、呼吸衰竭等癥狀，加重病情[3]。急性加重期COPD(AECOPD)患者病死率較高，對于AECOPD的臨床治療顯得尤為重要[4]。2013年版COPD疾病診治指南中已將激素列入COPD規(guī)范化治療藥物序列中[5]。并且多項臨床研究證實，激素可以有效地改善患者肺功能，緩解病情[6]。目前，臨床上對于COPD的發(fā)病機制雖尚未明確，但是大多認為與T淋巴細胞、肺泡巨噬細胞、中性粒細胞等在肺實質(zhì)和氣道中的浸潤有關[7]。現(xiàn)觀察甲潑尼龍聯(lián)合布地奈德霧化吸入對急性加重期COPD患者炎性因子及外周血白細胞CD64和CD11b指數(shù)的影響，為其臨床診治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年7月—2019年5月吉林醫(yī)藥學院第二臨床醫(yī)學院/梅河口市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科收治AECOPD患者96例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各48例。其中對照組患者男32例,女16例,年齡42～79(56.41±3.16)歲；病程(4.69±1.06)年；吸煙酗酒39例；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(22.15±1.12) kg/m2；GOLD分級Ⅰ級2例,Ⅱ級3例,Ⅲ級8例,Ⅳ級35例；無家族遺傳史；合并糖尿病12例,高血壓35例。觀察組患者男30例,女18例,年齡41～78(56.15±4.19)歲；病程(4.80±1.03)年；吸煙酗酒36例；BMI(22.21±1.08) kg/m2；GOLD分級Ⅰ級2例,Ⅱ級3例,Ⅲ級8例,Ⅳ級35例；無家族遺傳史；合并糖尿病12例,高血壓35例。2組患者性別、年齡、病程、BMI及吸煙酗酒等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)診斷標準：參考中華醫(yī)學會制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南”中關于AECOPD的診斷標準[8]，具體如下，胸悶喘息，痰液呈現(xiàn)黏液或者膿性，咳嗽；患者在應用支氣管舒張劑之后，F(xiàn)EV1/FVC<70%；活動障礙，體質(zhì)量下降，肌肉萎縮患者。(2)納入標準：符合上述AECOPD的診斷標準，并經(jīng)心電圖、胸部 X線確診者。(3)排除標準：①合并嚴重的心肝腎功能障礙者；②合并過敏性鼻炎、支氣管哮喘及內(nèi)分泌疾病者；③對糖皮質(zhì)激素等藥物過敏者；④近期有糖皮質(zhì)激素服用史者；⑤合并免疫功能障礙者；⑥合并塵肺、肺癌、重癥肺炎、間質(zhì)性肺病及活動性肺結(jié)核等其他嚴重肺部疾病者；⑦合并意識障礙、精神疾病者；⑧妊娠、哺乳期患者；⑨依從性差，中途退出者。

1.3 治療方法 2組患者均根據(jù)其病情、臨床表現(xiàn)及病原體情況進行相應的藥物治療，給予解痙、平喘、氧療、化痰、抗炎及糾正電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療。對照組在上述治療的基礎上加用甲潑尼龍40 mg靜脈注射，療程7～10 d。觀察組在對照組治療的基礎上外加布地奈德2 mg霧化吸入，15 min/次，2次/d，療程7～10 d 。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 肺功能指標測定：采用肺功能儀(Spirolab Ⅲ型，北京捷通康諾醫(yī)藥科技有限公司)測定一氧化碳彌散量(TLCO%)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼吸容積(FEV1)及FEV1/FVC，測定3次，取最佳值。

1.4.2 血氣分析指標檢測：采用血氣分析儀(美國NOVA-JZYQSB公司)測定氧合指數(shù)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2) 、動脈血氧分壓 (PaO2) 。

1.4.3 血清炎性因子檢測：分別于患者治療前后清晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，離心取血清，-75℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白介素8(IL-8)、C反應蛋白(CRP)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)，試劑盒購自上海喬羽生物有限公司，操作方法嚴格按照說明書執(zhí)行。

1.4.4 血清免疫球蛋白水平測定：采用全自動免疫分析儀(cobas 8000 e 801型，羅氏診斷公司)測定免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)。

1.4.5 外周血白細胞CD64和CD11b指數(shù)測定[3]：采用流式細胞術對外周血單核細胞(M)、淋巴細胞(L)、中性粒細胞(N)表面進行CD11b、CD64標記，以CD45-APC/SSC設門，將目標細胞群圈出，對各群細胞表面CD11b、CD64表達的平均熒光強度(MFI)進行分析；采用七色校準微球?qū)x器進行校準，采用FACSDive Software軟件獲取目標細胞群細胞1×104個，計數(shù)CD11b-FITC、CD64-PE及CD54-APC為標記的抗體；CD11b指數(shù)和CD64指數(shù)采用MFI換算得出，CD11b指數(shù)=(N/L)×(M/N)；CD64指數(shù)=N/M。

1.5 臨床療效評價標準 參考“慢性阻塞性肺疾病診療規(guī)范”中關于AECOPD療效的評價標準[9]：(1)肺部哮鳴音、喘、痰及咳等臨床癥狀加重或者無顯著變化，其他相關臨床指標呈現(xiàn)加重或者無緩解者，為無效；(2)各相關臨床癥狀及其余檢查指標得到一定程度改善，但不顯著，為有效；(3)相關臨床癥狀及其余檢查指標得到顯著改善，但未恢復至AECOPD發(fā)作前，為顯效；(4)臨床癥狀恢復至發(fā)作前，其余相關檢查指標也基本恢復正常水平為控制。治療有效率=(控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組治療的總有效率為91.67%，高于對照組的66.67%(P<0.01)，見表1。

2.2 2組治療前后肺功能變化比較 與治療前比較，治療后2組患者TLCO、FVC、FEV1及FEV1/FVC均明顯升高，觀察組升高較對照組更為顯著(P<0.01)，見表2。

2.3 2組治療前后血氣分析比較 與治療前比較，治療后2組氧合指數(shù)、PaCO2及 PaO2均明顯升高，觀察組升高較對照組更為顯著(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血氣分析指標變化比較

2.4 2組治療前后血清炎性因子水平比較 與治療前比較，治療后2組血清TNF-α、CRP及IL-8均明顯降低，觀察組降低較對照組更為顯著(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后血清炎性因子水平變化比較

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

表2 2組患者治療前后肺功能指標變化比較

2.5 2組治療前后血清免疫球蛋白比較 與治療前比較，治療后2組IgA、IgG、IgM均明顯升高，觀察組升高較對照組更為顯著(P<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后血清免疫球蛋白水平變化比較

2.6 2組治療前后外周血白細胞CD64和CD11b指數(shù)比較 與治療前比較，治療后2組外周血白細胞CD64指數(shù)明顯降低、CD11b指數(shù)明顯升高，且觀察組改善較對照組更為顯著(P<0.01)，見表6。

表6 2組患者治療前后外周血白細胞CD64和CD11b指數(shù)變化比較

3 討 論

目前臨床上對于COPD的發(fā)病機制尚未有權威性解釋，可能的發(fā)病機制包括免疫失衡學說、氧化損傷學說、抗蛋白酶和蛋白酶失衡學說及氣道炎性反應學說，其中氣道炎性反應學說是被大多數(shù)學者認可的一種[10]。機體被激活的炎性細胞會釋放白三烯、IL-8及TNF-α等炎性因子，在相應細胞黏附因子的作用下，會造成患者氣流受限及氣道重塑[11]。TNF-α可以引發(fā)血清CRP的大量合成分泌，并對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生誘導作用，從而合成分泌大量的細胞黏附因子，刺激并加速白細胞表面黏附因子表達，加劇炎性反應[12-13]。IL-8是一種趨化因子，可以引導相應炎性細胞向靶部位聚集，對中性粒細胞的結(jié)合能力可有效增強，加劇炎性反應[14]。炎性反應存在于COPD發(fā)生發(fā)展的各個階段，可直接或間接性造成患者氣道狹窄、氣道壁重塑及管腔纖維化和塌陷[15]。目前，臨床上對于支氣管擴張劑治療無效的患者，多采用糖皮質(zhì)激素進行治療。Hollis等[16]研究顯示，有不少于1/2的COPD患者合并不同程度的呼吸道病毒感染，機體免疫力相對較低，痰液中不僅存在較高的嗜酸性粒細胞，中性粒細胞數(shù)量也相對較高。同時活檢結(jié)果也證實，當COPD進展為急性加重期時，其氣道黏膜嗜酸性粒細胞升高30倍左右[17]。Yao等[18]研究顯示，糖皮質(zhì)激素治療AECOPD患者，可起到抑制乙酰膽堿M型受體功能，提高β2受體功能，降低血管通透性，抑制機體炎性反應，從而糾正二氧化碳潴留及低氧狀態(tài)，改善患者氣流受限狀況，緩解咳嗽、呼吸困難及氣喘等癥狀。

甲潑尼龍是中效糖皮質(zhì)激素的一種，在肺組織滲透性較強，可以有效增加β2受體的含量，抑制酸性黏多糖在支氣管腺體中的合成，促進小血管產(chǎn)生收縮作用，減少炎性細胞的浸潤與滲出，改善氣道阻塞[19]。本結(jié)果提示，甲潑尼龍對COPD患者肺功能、炎性反應及免疫功能具有較好的改善效果。但張毅等[20]研究認為，長期單獨使用甲潑尼龍會引起失眠、血糖升高及電解質(zhì)紊亂等不良反應。 CD64是機體免疫球蛋白家族重要成員之一，正常情況下呈現(xiàn)低水平表達，當機體處于敗血癥、外科手術等應激狀況時，呈現(xiàn)高水平表達[21]。CD11b是細胞黏附分子整合素家族成員之一，主要參與細胞的遷移和黏附，在受到腫瘤壞死因子、白介素及脂多糖的刺激后，可呈現(xiàn)高水平表達；當機體功能受損或者巨噬細胞減少時，呈現(xiàn)低水平表達[22]。CD64和CD11b指數(shù)對于COPD患者的感染程度及免疫功能狀態(tài)具有較好的反映[23]。本研究結(jié)果顯示，甲潑尼龍聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療可以更好地改善患者的肺功能、免疫功能、炎性反應及外周血白細胞CD64和CD11b指數(shù)水平。布地奈德是一種可以通過霧化吸入的非鹵化皮質(zhì)類激素藥物，主要通過穿透細胞膜和核膜，與胞液和細胞核中的相關受體特異性結(jié)合，從而起到抗炎的效果[24]。而游離的布地奈德可以與長鏈不飽和脂肪酸形成復合物，再與激素解離受體相結(jié)合，再次進入細胞核中起到抗炎的效果，從而間接地達到了肺部潴留時間提高的效果，起到較好的抗炎效果，同時無含氟藥物的相關不良反應。

綜上所述，甲潑尼龍聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療AECOPD患者，可以更好地提高患者的肺功能，減輕炎性反應，增強機體免疫力，改善外周血白細胞CD64和CD11b指數(shù)，效果較好，具有一定的臨床應用價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

朱彥秋：整理資料，分析資料，撰寫論文；代福恒、侯海龍：分析數(shù)據(jù)，圖表設計；苗曉亮：收集整理資料，查找參考書籍；車京愛：修改總指導