危重腦室出血患者血清VEGFR-2、FGFR-1水平變化及其與預(yù)后的關(guān)系

王永，張尊勝，梁君，李朝虹

腦室出血是神經(jīng)外科常見的一種腦出血，多因腦內(nèi)血管破裂，血液流入腦室所致，其病情危重，發(fā)生率、致死率較高，且預(yù)后較差，嚴(yán)重?fù)p害患者生命[1]。腦室出血與局部缺血缺氧密切相關(guān)，影響損傷區(qū)微血管重建[2]。血管內(nèi)皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)可穩(wěn)定血管，并參與血管新生，血管內(nèi)皮生長因子可促進VEGFR-2的表達進而改善缺血再灌注損傷后早期預(yù)后[3]。纖維細(xì)胞生長因子受體-1(fibroblast growth factor receptor-1，F(xiàn)GFR-1)作為血管源性生長因子受體，與血管疾病的發(fā)展進程緊密相關(guān)。耿燦茹等[4]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR-1在遠(yuǎn)隔缺血心肌生成側(cè)支動脈中表達異常，血流灌注得以改善。但VEGFR-2、FGFR-1在危重腦出血患者血清中的表達情況及與預(yù)后關(guān)系尚未見相關(guān)報道?；诖?，現(xiàn)分析VEGFR-2、FGFR-1在危重腦室出血患者血清中的表達情況，并分析兩者與預(yù)后的關(guān)系，以期為危重腦室出血動態(tài)監(jiān)控提供臨床參考依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年5月—2019年3月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)重癥監(jiān)護室診治危重腦室出血患者116例為腦室出血組，其中男64例，女52例，年齡39～66(54.69±7.72)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)17.05～24.86(20.94±2.89)kg/m2。再以格拉斯哥預(yù)后評分(Glasgow outcome scale，GOS)分為2個亞組，評分≥4分為預(yù)后良好亞組(n=62)，<4分為預(yù)后不良亞組(n=54)。另選取醫(yī)院同期健康體檢者119例作為健康對照組，其中男66例，女53例，年齡40～65(54.21±7.69)歲；BMI 17.25～25.09(21.12±2.91)kg/m2。2組性別、年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)，所有受試者或其家屬簽署知情同意書，符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合腦血管病的分類與診斷[5]。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者經(jīng)CT或血管造影確診；②術(shù)前昏迷者；③Graeb評分>5分者；④發(fā)病時間短于24 h。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙者；②手術(shù)禁忌證者；③生理病理檢查資料不全者；④治療過程中死亡者；⑤心、肺、腎功能異?；蚝喜盒阅[瘤者；⑥合并智力障礙者。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料采集：收集受試者性別、年齡、BMI、高血壓、高脂血癥及糖尿病等一般資料；對患者入院時行Graeb評分，術(shù)后行GOS評分；由專業(yè)CT檢驗師評估患者的出血量。

1.3.2 血清VEGFR-2、FGFR1檢測：患者入院次日及體檢者體檢當(dāng)日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血3 ml，離心取上層血清置于EP管中，4℃冰箱中放置、待檢。采用ELISA法檢測血清VEGFR-2、FGFR1水平，VEGFR-2試劑盒購自上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司，人FGFR1試劑盒購自南京信帆生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格依照對應(yīng)試劑說明書操作。

1.4 評分標(biāo)準(zhǔn) (1)GOS評分標(biāo)準(zhǔn)[6]：分值為1～5分，1分為死亡；2分為植物狀態(tài)，眼睛可睜開；3分為重度殘疾，需要照料日常生活；4分為輕度殘疾，可獨立生活，需在保護下工作；5分為恢復(fù)良好，可恢復(fù)正常生活。評分≥4分為預(yù)后良好，<4分為預(yù)后不良。(2)Graeb評分標(biāo)準(zhǔn)[7]：Graeb總分為左側(cè)腦室評分、右側(cè)腦室評分、第三腦室評分及第四腦室評分之和，分值為1～12分，分值越高腦室出血情況越嚴(yán)重，可用于CT對腦室出血量的臨床測評。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清VEGFR-2、FGFR-1水平比較 與健康對照組比較，腦室出血組患者血清中VEGFR-2水平明顯升高，F(xiàn)GFR-1水平明顯降低(P<0.01)，見表1。

表1 2組受試者血清中VEGFR-2、FGFR-1水平比較

2.2 腦出血患者2亞組臨床資料及血清VEGFR-2、FGFR-1水平比較 與預(yù)后良好亞組比較，預(yù)后不良亞組危重腦室出血患者年齡、入院Graeb評分、出血量明顯升高(P<0.05)，術(shù)后GOS評分明顯降低(P<0.05)，血清VEGFR-2水平升高(P<0.05)、FGFR-1水平降低(P<0.05)，見表2。

表2 預(yù)后良好亞組與預(yù)后不良亞組患者臨床資料及血清VEGFR-2、FGFR-1水平比較

2.3 血清VEGFR-2、FGFR-1及兩者聯(lián)合對危重腦室出血診斷價值 血清VEGFR-2對危重腦室出血診斷價值的AUC為0.890(95%CI0.850～0.931)，截斷值為35.366 ng/L，敏感度、特異度分別為80.1%、87.9%，約登指數(shù)為0.680；血清FGFR-1的AUC為0.903(95%CI0.866～0.941)，截斷值為5.700 μg/L，敏感度、特異度分別為85.3%、83.2%，約登指數(shù)為0.685；血清VEGFR-2、FGFR-1聯(lián)合對危重腦室出血診斷的AUC為0.975(95%CI0.959～0.991)，敏感度、特異度分別為94.0%、91.6%，約登指數(shù)為0.856，見圖1。

圖1血清VEGFR-2、FGFR-1對危重腦室出血的診斷價值ROC分析

2.4 危重腦室出血預(yù)后影響因素Logistic回歸分析 以危重腦室出血預(yù)后良好與否為因變量，以血清VEGFR-2、FGFR-1水平、年齡、Graeb評分、GOS評分、出血量為自變量進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示VEGFR-2、年齡、Graeb評分是影響危重腦室出血預(yù)后的危險因素(P<0.01)，F(xiàn)GFR-1及GOS評分是影響危重腦室出血預(yù)后保護因素(P<0.01)，見表3。

表3 影響危重腦室出血因素的Logistic回歸分析

3 討 論

腦室出血是臨床常見的一種危重腦血管疾病，可由高血壓、白血病、顱內(nèi)腫瘤、腦外傷所致，多繼發(fā)于動脈瘤破裂、自發(fā)性腦出血之后，常伴有血腫塊出現(xiàn)，具有起病急、病死率高、預(yù)后差等特點，極大影響患者生存質(zhì)量，給患者造成沉重經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[8]。因此，盡早尋找可能高效診斷腦室出血和預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，可提高患者預(yù)后生存質(zhì)量。

VEGFR-2是蛋白酪氨酸激酶受體家族一員，可參與VEGF調(diào)控的信號傳導(dǎo)，從而促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管新生[9]。VEGFR在急性白血病患者血清中水平明顯上升，生脈飲聯(lián)合化療可明顯降低患者血清VEGFR水平，有效緩解白血病進程[10]。研究顯示，VEGF在高血壓腦出血患者體內(nèi)表達異常，VEGF可能參與高血壓腦出血并促進繼發(fā)性腦損傷[11-12]。此外，Cui等[13]發(fā)現(xiàn)VEGFR-2在腦出血后神經(jīng)恢復(fù)和血管生成中起關(guān)鍵作用。以上研究表明，VEGF及VEGFR-2在各種疾病血管新生中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。本研究顯示，腦室出血組患者血清VEGFR-2表達水平明顯上調(diào)，提示其可能影響危重腦室出血的發(fā)展進程。推測VEGF與受體VEGFR-2結(jié)合，改變血管內(nèi)皮增殖情況，進而影響危重腦室出血的血管新生及神經(jīng)恢復(fù)過程。FGFR-1可誘導(dǎo)細(xì)胞增生，與血管形成及維持血管通透性密切相關(guān)[14]。FGFR-1可由bFGF調(diào)控，進而影響血管新生，且bFGF在創(chuàng)傷性腦損傷后可保護血腦屏障[15]。本研究顯示，F(xiàn)GFR-1水平在腦室出血組患者血清中明顯下降，提示FGFR-1可能參與危重腦室出血患者的發(fā)生與發(fā)展。分析原因，bFGF可能調(diào)控FGFR-1的表達，進而影響血管通透性及血管形成，從而在危重腦室出血發(fā)展中發(fā)揮抑制作用。危重腦室出血患者經(jīng)腦室鏡治療及術(shù)后采取控制血壓、抗感染等康復(fù)治療手段后，檢測患者血清VEGFR-2、FGFR-1水平，結(jié)果顯示，預(yù)后不良亞組患者血清VEGFR-2顯著高于預(yù)后良好亞組，血清FGFR-1水平明顯低于預(yù)后良好亞組，提示VEGFR-2、FGFR-1水平異?？赡芘c危重腦室出血關(guān)系密切，及時監(jiān)測VEGFR-2、FGFR-1水平有助于改善患者預(yù)后情況。

心血管疾病多與年齡相關(guān)，且GOS評分與腦室出血預(yù)后密切相關(guān)[16-17]，Graeb評分是腦室出血量評價指標(biāo)，可作為評估腦室出血嚴(yán)重程度的一項指標(biāo)[18-19]。本研究顯示，預(yù)后不良亞組患者年齡、入院Graeb評分明顯高于預(yù)后良好亞組，術(shù)后GOS評分明顯低于預(yù)后良好亞組，提示年齡、GOS評分、Graeb評分對危重腦室出血預(yù)后情況具有一定參考價值。

臨床多用CT掃描確診腦室出血，但當(dāng)腦室出血量少時，CT顯示不明顯，不易早期檢出腦室出血[20]。分析發(fā)現(xiàn)血清中VEGFR-2、FGFR-1水平對危重腦室出血的發(fā)生診斷AUC分別為0.890、0.903，當(dāng)血清VEGFR-2水平高于35.366 ng/L或血清FGFR-1水平低于5.700 μg/L時，危重腦室出血發(fā)生率高，提示VEGFR-2、FGFR-1對危重腦室出血診斷具有一定價值；血清VEGFR-2、FGFR-1兩者聯(lián)合診斷危重腦室出血的AUC為0.975，其敏感度為94.0%，特異度為91.6%，提示兩者聯(lián)合可有效提高危重腦室出血發(fā)生的診斷價值，可更好地確診危重腦室出血。進一步分析發(fā)現(xiàn)，VEGFR-2、年齡、入院Graeb評分是影響危重腦室出血預(yù)后的危險因素，F(xiàn)GFR-1、術(shù)后GOS評分為危重腦室出血預(yù)后的保護因素，提示血清VEGFR-2、FGFR-1表達異常，年齡增加，術(shù)后GOS評分過低、入院Graeb評分過高，都可能增加危重腦室出血患病風(fēng)險，早期檢測并控制血清VEGFR-2、FGFR-1水平，并及時評估患者術(shù)后GOS評分、入院Graeb評分可有利于確診并控制危重腦室出血的發(fā)病進展。

綜上所述，危重腦室出血發(fā)展過程中血清VEGFR-2水平上升，F(xiàn)GFR-1水平下降，兩者均具有危重腦室出血預(yù)后評估的參考價值。本研究取樣較少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏差，后期將擴大樣本量作進一步研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王永：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；張尊勝：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；梁君：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；李朝虹：進行統(tǒng)計學(xué)分析