苦碟子輔助神經(jīng)營養(yǎng)因子對腦梗死后神經(jīng)功能缺損患者腦血灌注量、血管內(nèi)皮及神經(jīng)功能的影響

李志紅，楊小華,管萍,李格,盧鵬超

腦梗死是一種多發(fā)的心腦血管病，主要是由血管粥樣硬化引起，伴隨著神經(jīng)功能的缺損，患者常出現(xiàn)神智、肢體運(yùn)動、語言、感覺等方面的障礙。隨著人們生活條件的改善，腦梗死發(fā)病率越來越高，有調(diào)查顯示[1]，在腦卒中患者中，80%為腦梗死，其中25%～75%在幾年內(nèi)就會復(fù)發(fā)。該病起病急，發(fā)展迅速，不及時(shí)有效治療會產(chǎn)生各種并發(fā)癥，致殘率、致死率高，給患者和家庭帶來很大的痛苦和負(fù)擔(dān)[2]。因此，找到腦梗死后神經(jīng)功能缺損的有效治療方法對患者及其家庭至關(guān)重要。目前臨床治療急性腦梗死最有效的方法為溶栓治療，但該方法受各種條件限制，在患者中應(yīng)用比例并不高。為保護(hù)患者的神經(jīng)功能，最大限度地減輕急性神經(jīng)系統(tǒng)的損害，臨床常用脫水降低顱內(nèi)壓，運(yùn)用神經(jīng)營養(yǎng)因子修復(fù)損傷的神經(jīng)細(xì)胞,抗凝、抗血小板，防治并發(fā)癥等綜合治療[3]。其中，以單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉為代表的神經(jīng)營養(yǎng)因子的研究較多，其能促進(jìn)受損后的神經(jīng)細(xì)胞快速恢復(fù)，療效顯著，已廣泛應(yīng)用于臨床[4]。相較于西藥，中藥辨證論治，藥效穩(wěn)定，循序漸進(jìn)，與西藥相輔相成。因此本研究選用苦碟子聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療腦梗死后神經(jīng)功能缺損，以觀察其對患者腦血灌注量、氧化應(yīng)激反應(yīng)及血清神經(jīng)功能指標(biāo)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月—2018年12月湖北省天門市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者141例作為研究對象， 隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。觀察組71例，男41例，女30例，年齡58～75(62.72±2.92)歲；體質(zhì)量69～92(82.24±3.43)kg；病程3～22(12.23±2.52)h；誘因：高血壓37例，其他或不明誘因34例；神經(jīng)功能缺損程度(NDS)評分：輕度16例，中度41例，重度14例；癥狀：口角歪斜、偏身感覺障礙、行走不穩(wěn)48例，飲水嗆咳、吞咽困難23例；合并疾?。焊哐獕?7例，高血脂10例，糖尿病8例；家族遺傳史：高血壓18例，高血脂7例，糖尿病4例。對照組70例，男39例，女31例，年齡57～76(61.77±2.86)歲；體質(zhì)量67～91(83.12±3.45)kg；病程3～21(11.89±3.01)h；誘因：高血壓39例，其他或不明誘因31例；NDS評分：輕度15例，中度40例，重度15例；癥狀：口角歪斜、偏身感覺障礙、行走不穩(wěn)50例，飲水嗆咳、吞咽困難20例；合并疾?。焊哐獕?9例，高血脂11例，糖尿病6例；家族遺傳史：高血壓21例，高血脂6例，糖尿病3例。2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、病程、誘因、NDS評分、癥狀、合并疾病、家族遺傳史等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合“中國急性缺血性腦卒中診治指南2018”[5]中關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡45～80歲；入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分>15分。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：急性腦出血、冠心病、惡性腫瘤、其他臟器功能衰竭、精神病或有嚴(yán)重心理障礙、意識障礙、阿爾茨海默病等病癥，妊娠者，對本藥物過敏者。

1.3 治療方法 患者經(jīng)確診后接受急性腦梗死的常規(guī)診療方案，主要包括脫水、降顱內(nèi)壓、抗感染、保護(hù)臟器、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境等綜合治療；2組患者均同時(shí)給予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(齊魯制藥有限公司)40 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d；觀察組患者在此基礎(chǔ)上另予苦碟子注射液(通化華夏藥業(yè)有限責(zé)任公司)20 ml加入0.9%氯化鈉250 ml中靜脈滴注， 1次/d。2組患者治療周期為2周。

1.4 檢測指標(biāo)與方法 2組患者均于治療前、治療后2周檢測以下指標(biāo)。

1.4.1 腦血灌注量指標(biāo)檢測：使用德國西門子Avanto1.5T 超導(dǎo)磁共振掃描儀灌注成像技術(shù)檢測腦血流量(cerebral blood flow,CBF)、腦血平均通過時(shí)間(mean transit time，MTT)。

1.4.2 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)監(jiān)測：采取患者清晨空腹肘靜脈血3～5 ml，抗凝離心分離血漿，以CG-911型放射免疫伽馬計(jì)數(shù)器，采用放射免疫法檢測血漿內(nèi)皮素(endothelin，ET)，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司；以JP-303極譜分析儀，采用示波極譜法測血漿一氧化氮(nitric oxide，NO)，試劑由北京化學(xué)試劑廠生產(chǎn)。

1.4.3 神經(jīng)功能指標(biāo)檢測：取患者血液樣本，離心分離血清，用ELISA法測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、S100B蛋白含量，試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.4.4 神經(jīng)功能缺損情況評分：應(yīng)用NIHSS對患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損情況評分。該評分標(biāo)準(zhǔn)有11個(gè)項(xiàng)目，意識障礙、眼球運(yùn)動、視野、面部運(yùn)動、上肢運(yùn)動、下肢運(yùn)動、協(xié)調(diào)能力、感覺、語言、咽喉功能、忽視癥等，總計(jì)42分，總評定時(shí)間為2 min，均由同一有資質(zhì)的醫(yī)生進(jìn)行評估，得分越高說明缺損越嚴(yán)重，一般將16分作為患者預(yù)后界限。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]治療2周后根據(jù)NIHSS評分結(jié)果進(jìn)行有效率評價(jià)。治愈，評分減少91%～100%；顯效，評分減少46%～90%；有效，評分減少18%～45%；無效，評分減少≤17%；總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療效果比較 治療2周后，觀察組總有效率為97.18%，明顯高于對照組的78.57%(P<0.01)，見表1。

2.2 2組腦血灌注量指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后2周2組患者的CBF水平升高，MTT水平降低(P均<0.01)。治療2周后，觀察組上述指標(biāo)升高/降低幅度大于對照組(P均<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后腦血灌注量指標(biāo)比較

2.3 2組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后2周2組ET水平降低，NO水平升高(P<0.01)。治療2周后，觀察組上述指標(biāo)降低/升高幅度大于對照組(P均<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血漿ET和NO水平比較

2.4 2組神經(jīng)功能指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后2周2組NSE、S100B蛋白水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后血清NSE、S100B水平比較

2.5 2組NIHSS評分比較 與治療前比較，治療后2周2組NIHSS評分均明顯降低(P<0.01)，治療2周后觀察組低于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后NIHSS評分比較分)

3 討 論

急性腦梗死是急性腦卒中的一種，是由急性腦部組織供氧障礙引起，常導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞病變，代謝異常，功能受損，甚至壞死。其病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化，隨著該病理變化的不斷惡化，血管壁逐漸由光滑到形成粥樣斑塊，管腔變窄，腦血流量變少，血流速度減慢，渦流形成，最后血液越來越黏稠形成血栓，導(dǎo)致血管封閉，腦組織血供中斷，從而產(chǎn)生一系列的病理生理變化和臨床表現(xiàn)[7-8]，比如腦血灌注量、氧化應(yīng)激反應(yīng)及血清神經(jīng)功能指標(biāo)水平等都會發(fā)生相應(yīng)變化，在臨床癥狀方面如意識水平，語言、行動能力都會減弱。

神經(jīng)營養(yǎng)因子在腦梗死患者治療中的應(yīng)用已比較成熟，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是提取自豬大腦的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子物質(zhì)，在神經(jīng)細(xì)胞的再生和表達(dá)、遷移、延伸過程中發(fā)揮重要作用，研究表明，它能提高神經(jīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)功能，改善神經(jīng)電生理指標(biāo)[9]，具有保護(hù)和修復(fù)受損神經(jīng)的雙重功能。然而單一用藥作用有限，為達(dá)到最好治療效果，臨床上對于急性腦梗死超過溶栓治療時(shí)間窗的患者多采取各種藥物綜合治療的方案[10]。因此優(yōu)化用藥方案，提高用藥療效對于腦梗死患者意義重大。目前，很多中草藥的療效不但經(jīng)受住了長期臨床實(shí)踐的檢驗(yàn)，而且也已被許多權(quán)威研究所證實(shí)，有些中草藥的分子結(jié)構(gòu)和相關(guān)藥理分子等也已經(jīng)被證實(shí)。本研究中觀察組采用中西醫(yī)結(jié)合療法，以苦碟子輔助單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療急性腦梗死患者，結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率可達(dá)97.18%，明顯高于對照組的78.57%，提示苦碟子輔助神經(jīng)營養(yǎng)因子治療急性腦梗死患者療效更優(yōu)?？嗟佑置嗖?、節(jié)托蓮、小苦麥菜等，為菊科植物山苦荬的全草或根，具有清熱解毒、消腫排膿、涼血止血等功效[11]。國內(nèi)外學(xué)者報(bào)道，苦碟子應(yīng)用于急性腦梗死的治療具有較好的療效，與本研究結(jié)果類似[12]。

表1 2組患者治療效果比較 [例(%)]

CBF和MTT均是反映腦血灌注情況的有效指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死患者中CBF急劇下降，MTT增加，二者均可作為診斷腦梗死、動脈瘤、腦動脈和靜脈畸形等腦血管疾病的重要依據(jù)[13]。本研究中治療后2組CBF、MTT指標(biāo)較治療前明顯改善；與對照組治療后相比，觀察組治療后的CBF更高，MTT更低，提示2種治療方案均對患者的腦血灌注情況有明顯改善，且觀察組對腦血灌注量的改善情況更優(yōu)，腦組織氧供更好。在腦梗死患者中，除腦血灌注情況的改變，機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)也會出現(xiàn)異常。既往研究顯示，ET和NO在腦梗死病程中發(fā)揮重要作用，ET是一種強(qiáng)效的血管內(nèi)皮收縮因子，NO具有血管舒張作用,兩者共同維護(hù)腦血管的收縮和舒張功能，當(dāng)機(jī)體缺血不嚴(yán)重時(shí)，兩者在體內(nèi)的功能是可代償?shù)模?dāng)缺血缺氧較嚴(yán)重時(shí)，機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，ET和NO水平失衡，ET含量升高而NO水平減少，從而進(jìn)一步加重缺血狀態(tài)，形成惡性循環(huán)[14]。因此，調(diào)節(jié)ET和NO的平衡狀態(tài)是治療腦梗死患者的關(guān)鍵所在。本研究中，觀察組治療2周后血漿ET水平較本組治療前及對照組治療后明顯下降，NO值明顯升高，提示苦碟子輔助神經(jīng)營養(yǎng)因子治療方案在提高血管舒縮功能方面比單純神經(jīng)營養(yǎng)因子方案更優(yōu)?，F(xiàn)代藥理研究顯示，苦碟子的主要成分為腺苷、生物堿、核苷和黃體酮類物質(zhì)，其有助于擴(kuò)張腦血管、增加腦血液供應(yīng)及提高神經(jīng)組織氧供，因而有助于改善腦梗死患者缺血缺氧的癥狀[13]。同時(shí)，隨著患者血管擴(kuò)張及微循環(huán)的改善，各組織器官的功能也逐漸好轉(zhuǎn)，患者的神經(jīng)功能得以有效恢復(fù)。血清NSE和S100B是神經(jīng)功能的重要指標(biāo)。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，在神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí)快速通過受損的血腦屏障進(jìn)入血液，使血清NSE升高，所以其水平可以在一定程度上反映神經(jīng)細(xì)胞的受損程度和范圍，水平越高，受損越廣越嚴(yán)重[15]。S100B蛋白是一種特異性存在于神經(jīng)細(xì)胞中的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞，當(dāng)患者出現(xiàn)腦梗死時(shí)神經(jīng)細(xì)胞釋放大量S100B蛋白，可誘發(fā)炎性級聯(lián)反應(yīng)，加快細(xì)胞凋亡的發(fā)生，所以S100B蛋白亦可預(yù)估腦損傷程度[16]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后的NSE值、S100B值、NIHSS分值均顯著下降，且治療2周后觀察組較對照組下降幅度更大，證實(shí)了聯(lián)合苦碟子注射液治療后可以更有效地?cái)U(kuò)張血管，保護(hù)血腦屏障，加強(qiáng)組織血供。

綜上所述，苦碟子輔助單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療腦梗死后神經(jīng)功能缺損，能明顯改善腦血灌注量、氧化應(yīng)激反應(yīng)及血清神經(jīng)功能指標(biāo)水平，降低NIHSS評分，提高治療有效率。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

李志紅：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；楊小華、管萍：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;李格：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改;盧鵬超：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析