克力芝聯(lián)合糖皮質激素治療重型新冠肺炎2 例并文獻復習＊

文亨軍，陳秀琴，魏占杰，康 華，魚元巧

(甘肅省隴西縣第一人民醫(yī)院，甘肅 隴西 748100)

新型冠狀病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP）是由一種2019新型冠狀病毒（2019-novel coronavirus，2019-nCoV）感染所致的一種急性呼吸系統(tǒng)傳染病，簡稱新冠肺炎，WHO 將該病毒引起的疾病命名為2019 冠狀病毒?。–orona Virus Disease 2019，COVID-19），并將本次疫情列為國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。新冠肺炎傳染性強，傳播途徑多，人群普遍易感[1]截至目前，尚無治療和預防新冠肺炎的特效藥物[2]，為了指導各地規(guī)范診治，國家衛(wèi)健委員會先后組織專家編寫下發(fā)了六個版次的新冠肺炎診療方案，部分省市也相繼編制了適合本行政區(qū)域的新冠肺炎診療指南或方案。

對于重型及危重型患者的治療，在所有版次的診療方案中，均提到在對癥治療的基礎上積極防治并發(fā)癥，治療基礎疾病，預防繼發(fā)感染，及時進行器官功能支持。對于糖皮質激素的使用，前五版診療方案均明確可根據(jù)患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況，酌情短期使用糖皮質激素。第六版診療方案指出，對氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態(tài)的重型及危重患者，酌情短期使用糖皮質激素。由于糖皮質激素副作用多，使用中需準確把握用藥適應癥，合理用藥[3]。本文對2 例經克力芝抗病毒聯(lián)合糖皮質激素治療重型新冠肺炎患者的診療經過結合文獻進行總結，以期為重型新冠肺炎治療提供參考。

1 病歷資料

1.1 病例A

1.1.1 流行病學及既往病史資料

患者男，29 歲，有重點疫區(qū)居住史，因“無明顯誘因的發(fā)熱、干咳3 天”于2020 年1 月22 日來發(fā)熱門診就診，1 月24 日確診為新冠肺炎（重型），住院治療12d 后出院。既往體健，否認肝炎、肺結核等傳染病史。

1.1.2 診療經過

1 月22 日查體聽診雙肺呼吸音粗，R：20 次/分，T：37.4℃，指脈氧93%。實驗室檢查：C 反應蛋白測定9.6mg/L，超敏C-反應蛋白測定9.81mg/L，白細胞計數(shù)3.38×109/L，淋巴細胞絕對值0.68×109/L，中性粒細胞絕對值2.46×109/L；活化部分酶原時間43.7s，D-二聚體0.56mg/L，紅細胞沉降率15mm/h，降鈣素原<0.05，肌酐87umo/L；雙肺CT 掃描可見雙肺外周多處片狀毛玻璃樣改變。1 月24 日晨體溫38.5℃并伴中度咳嗽，自訴氣短，畏寒。聽診左下肺呼吸音低，右下肺可聞及干濕啰音，指脈氧93%；咽拭子核酸檢測陽性；CT 檢查提示雙肺陰影較前變實。依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》診斷為：新冠肺炎（重型）。治療方案：①持續(xù)高流量（4L）吸氧；②克力芝0.3g，口服，2 次/d，滅菌注射用水重組人干擾素α-2a 500 萬U/次，霧化吸入，2次/d；③靜注甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg，1 次/d，3d 后改為口服；④蘭索拉唑腸溶片30mg，口服，1 次/d。1月28 日咳嗽明顯減輕，氣短癥狀消失，體溫36.3℃，指脈氧94%；聽診雙肺呼吸音粗，右肺底聞及少量干濕啰音。1 月25 日體溫37.4℃，咳嗽較前增多，氣短較前減輕，感胸悶，無氣短，指脈氧93%；實驗室檢查：C 反應蛋白測定17.5mg/L，超敏C-反應蛋白測定>10mg/L，白細胞計數(shù)4.27×109/L，淋巴細胞絕對值0.76×109/L，中性粒細胞百分比74.5%；血清淀粉樣蛋白定性51.03mg/L，嗜酸性粒細胞0.01×109/L，紅細胞沉降率16.6mm/h，降鈣素原<0.05。1 月29日體溫36.5℃，偶見咳嗽，二便正常，指脈氧95%，CT 提示肺部片狀陰影較前減輕。繼續(xù)高流量吸氧、口服克力芝抗病毒及α-干擾素霧化吸入治療。2 月1 日體溫36.4℃，咳嗽癥狀消失；實驗室檢查：C 反應蛋白測定1mg/L，超敏C-反應蛋白測定6.23mg/L，白細胞計數(shù)8.41×109/L，淋巴細胞絕對值1.66×109/L，中性粒細胞絕對值6.08×109/L；D-二聚體0.12mg/L，紅細胞沉降率9.1mm/h，降鈣素原<0.05；胸部CT提示肺部感染性病灶較前明顯吸收。

患者1 月31 日、2 月1 日兩次咽拭子核酸檢測均為（-），體溫連續(xù)3d 正常、呼吸道癥狀消失、影像學提示肺部炎癥明顯吸收，符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》解除隔離和出院標準。

1.2 病例B

1.2.1 流行病學及既往病史資料

患者女，79 歲，有與新冠肺炎確診患者密切接觸史，因“出現(xiàn)無明顯誘因的干咳，頭暈、胸悶、氣短、乏力3d”于2020 年2 月13 日來發(fā)熱門診就診，2 月14 日確診為新冠肺炎（重型），住院治療18d 后出院?；颊呒韧宰枞苑渭膊。ǚ€(wěn)定期）5 年；8年前行右側股骨頭置換術。

1.2.2 診療經過

2 月13 日查體：口唇發(fā)紺，咽部輕度充血，聽診雙肺呼吸音粗，R：20 次/分，T：37.2℃，P:92 次/分，BP：167/78，指脈氧85%。實驗室檢查：C 反應蛋白測定9.6mg/L，超敏C-反應蛋白測定9.81mg/L，白細胞計數(shù)8.31×109/L，淋巴細胞絕對值0.85×109/L，中性粒細胞百分比73.9%，活化部分酶原時間22s，D-二聚體0.02mg/L，紅細胞沉降率22mm/h，降鈣素原<0.05；CT 見雙肺下葉片狀磨玻璃樣及高密度影。2 月14 日晨體溫38℃并伴中度干咳，自訴氣短、胸悶、頭暈、呼吸困難、乏力。聽診左下肺呼吸音低，右下肺可聞及濕啰音；指脈氧91%（吸氧）；咽拭子核酸檢測陽性。根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》診斷為NCP（重型）。治療方案：①持續(xù)高流量（4L）吸氧，滅菌注射用水、重組人干擾素α-2a500 萬U/次，霧化吸入，2 次/d，利巴韋林注射液300mg 靜注；②克力芝0.3g，口服，2 次/d；③靜注甲潑尼龍琥珀酸鈉60mg，1 次/d，3d 后改為口服；④蘭索拉唑腸溶片30mg，口服，1 次/d。2 月15 日咳嗽、氣短、胸悶癥狀較前明顯緩解，體溫36.5℃，指脈氧94%，聽診雙肺呼吸音粗，右肺底聞及少量干濕啰音。2 月17 日體溫37.6℃，自訴咳嗽、氣短、胸悶、呼吸困難較前明顯減輕，指脈氧91%（鼻導管吸氧）。實驗室檢查：C 反應蛋白測定15mg/L，超敏C-反應蛋白測定>10mg/L，白細胞計數(shù)9.82×109/L，淋巴細胞絕對值1.8×109/L，中性粒細胞百分比78.1%；血清淀粉樣蛋白定量259mg/L，紅細胞沉降率33mm/h，降鈣素原<0.05；2 月22 日體溫36.5℃，偶見咳嗽，活動后稍有氣短、頭暈、乏力癥狀，無咳嗽咳痰、胸悶、呼吸困難癥狀；指脈氧95%，CT 提示肺部片狀陰影較前減輕，復查咽拭子病毒核酸檢測陽性。繼續(xù)高流量吸氧、口服克力芝并α-干擾素霧化吸入治療，鹽酸阿比多爾膠囊0.2g/次，口服，3 次/d。2 月29 日體溫36.4℃，咳嗽癥狀消失；實驗室檢查：C 反應蛋白測定<10.0，超敏C-反應蛋白測定0.4mg/L，白細胞計數(shù)7.41×109/L，淋巴細胞絕對值2.19×109/L，中性粒細胞絕對值7.63×109/L，D-二聚體0mg/L，紅細胞沉降率12.8mm/h，降鈣素原<0.05；胸部CT 提示肺部感染性病灶較前明顯吸收。

患者2 月29 日、3 月2 日兩次咽拭子核酸檢測均為（-），體溫連續(xù)3d 正常、呼吸道癥狀消失、影像學提示肺部感染性病灶較前明顯吸收，符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》解除隔離和出院標準。

2 討論

2.1 新冠肺炎的病原學及流行病學特點

新冠肺炎是由2019-nCoV 感染所致，2019-nCoV 屬于β 屬冠狀病毒，目前的研究證明2019-nCoV 和SARS 都是通過ACE2 進入細胞，但其基因形態(tài)與SARSr-COV 及MERSr-CoV 均有明顯區(qū)別，與蝙蝠SARS 同源性達到85%。2019-nCoV 對熱、紫外線及含氯消毒劑敏感[4]。新冠肺炎的主要傳染源是2019-nCoV 感染的患者，隱形感染者的傳染性尚不明確，其傳播途徑是呼吸道飛沫及密切接觸傳播，但不排除可通過氣溶膠、消化道、母嬰垂直傳播[5，6]，潛伏期多為3-7d，Guan WJ 等[7]報道最長者達24d，人群普遍易感。

2.2 新冠肺炎的臨床診斷及治療原則

2.2.1 診斷

新冠肺炎診斷的敏感指標[6，8]包括：（1）流行病接觸史；（2）生命體征及癥狀；（3）實驗室檢查外周血白細胞、淋巴細胞計數(shù)、C 反應蛋白及超敏C-反應蛋白等炎癥因子變化；（4）鼻咽拭子、痰液或纖維支氣管鏡灌洗液拭子新型冠狀病毒核酸檢測；（5）胸部影像學檢查；（6）注意與已知病毒性肺炎、支原體感染的肺炎及血管炎、機化性肺炎等非感染性疾病的鑒別。需要指出的是病毒核酸檢測結果可能存在假陰性的情況[9]，有報道指出痰標本的檢測效果優(yōu)于咽拭子標本[10]，因此應該結合標本采集時間窗和病程綜合判讀核酸檢測結果[9]，必要時結合臨床癥狀和影像學檢查結果[11]。

2.2.2 治療原則

一般治療原則：臥床休息、支持治療、氧療、抗病毒治療、中醫(yī)治療，必要時抗生素治療。對于重型及危重型患者應該在對癥治療的基礎上積極防治并發(fā)癥，治療基礎疾病，預防繼發(fā)感染，及時進行器官功能支持，謹慎、酌情短期使用糖皮質激素治療。

2.3 重癥新冠肺炎患者的識別

國家衛(wèi)健委發(fā)布的數(shù)據(jù)表明截至2 月12 日24時，約有15%的新冠肺炎患者為重癥患者[12]，重癥患者的救治是降低新冠肺炎死亡率的關鍵[13]。對于重型患者的診斷，診療方案[6]中給出詳細的標準，在實踐中還應該結合患者個體差異準確識別，防止漏診延誤治療。呼吸困難是心肺疾病住院和死亡的原因之一[14]，在治療方案中呼吸困難也是識別重癥新冠肺炎的關鍵指標之一，作為一種臨床表現(xiàn)，不同疾病的呼吸困難評估方法各有不同，共識[14]指出對于肺炎患者，根據(jù)血氧飽和度降低、呼吸頻率≥30 次/分、心動過速等指標進行診斷。對于新冠肺炎患者出現(xiàn)呼吸困難的時機，有學者[11]指出呼吸困難大約會在1 周左右會出現(xiàn)。因此在判定患者是否出現(xiàn)呼吸困難時，除了要準確把握呼吸困難的診斷指標外，還需要對患者病情進行動態(tài)觀察。胸部影像學檢查是判定重癥患者的另一個關鍵指標，由于X 線對肺部早期、輕微的炎性改變顯現(xiàn)有限[8]，在影像學診斷中應X 線和CT 相結合，并利用三維重建等技術對病灶大小、范圍進行前后比較，以判斷其治療轉歸進展。我們收治的2 例新冠肺炎患者，病例A 有重點疫區(qū)居住史，體溫升高，入院后咽拭子核酸檢測陽性，胸部CT 提示雙肺外周多處片狀毛玻璃樣改變，白細胞計數(shù)及淋巴細胞絕對值均降低，連續(xù)3 日指脈氧≤93%，病例B 有與新冠肺炎確診患者密切接觸史，體溫升高，入院后胸部CT 提示雙肺下葉片狀磨玻璃樣及高密度影，白細胞計數(shù)正常，淋巴細胞絕對值降低，連續(xù)2 日指脈氧明顯低于93%。均符合診療方案中新冠肺炎（重型）的診斷標準。

2.4 重癥患者的治療

2.4.1 抗病毒治療

克力芝的主要成分是洛匹那韋和利托那韋，洛匹那韋可以阻止病毒蛋白生成，利托那韋是擬肽類抑制劑，體外研究證明[15]洛匹那韋對2019-nCoV 有效?？肆χプ鳛橐环N治療HIV 感染的蛋白酶抑制劑，研究[16]證明其在治療SARS 中具有抗CoV 活性的作用，Lu H[17]報道克力芝還可以降低急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率和死亡率。劉穎等[18]對有關克力芝治療病毒感染性疾病的244 篇文獻分析后指出，克力芝治療AIDS 的療效確切，對SARS 治療效果也是明確的。作為第三版診療方案中推薦的抗病毒藥物，在服用克力芝期間要做好藥學監(jiān)護，密切關注腹瀉、惡心、嘔吐及肝功能損害等藥物不良反應，同時還需要注意房室傳導阻滯及心肌梗死的風險[19]，對既往有心臟傳導異常、心肌病史的患者應謹慎使用。該2 例患者確診后積極完善檢查，排除克力芝用藥禁忌癥后均在氧療、鹽酸氨溴索化痰止咳、α-干擾素霧化吸入抗病毒治療的基礎上給予口服克力芝抗病毒治療。

2.4.2 糖皮質激素抗炎治療

是否使用糖皮質激素治療病毒性肺炎，對其收益尚存在爭議。指南[20]將其證據(jù)級別定義為需要研究，一項回顧性研究[21]提示糖皮質激素是導致病毒性肺炎患者死亡的獨立危險因素，因此使用糖皮質激素治療病毒性肺炎的循證證據(jù)缺乏。在診療方案中提出只有當氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速及機體炎癥反應過度激活的患者，建議酌情短期使用糖皮質激素。由于病毒引起的過度免疫反應可能會造成致死性的組織損傷[22]，糖皮質激素作為一種非特異性抗炎藥物，其抗炎作用是確切的。為了避免炎癥因子風暴綜合征，使用糖皮質激素抗炎治療還是必要的[23]。需要注意的是糖皮質激素在抗炎的同時，具有致骨質疏松[24]、減弱機體抵抗力等副作用，并可能延遲病毒清除[25]。雖然章偉[26]提出在使用糖皮質激素時輔以中藥可以達到減毒增效的效果，但作者只是進行了理論分析，缺少循證證據(jù)支持?；谠\療方案及文獻[3，22，23，24]研究，在糖皮質激素治療新冠肺炎時，應當堅持早期、不超劑量、平衡利弊、不盲目使用的原則，準確把握用藥適應癥，用藥期間動態(tài)觀察患者血生化、影像學結果、局部和全身反應，癥狀控制后盡早停用[23]，并對消化道不良反應采取預防性用藥。我們收治的2 例新冠肺炎患者確診后給予靜注甲潑尼龍琥珀酸鈉，后改為口服，經影像學檢查炎癥減輕后予以停用。

3 小結

收治的2 例重型新冠肺炎患者在氧療、鹽酸氨溴索化痰止咳、α-干擾素霧化吸入抗病毒的基礎上應用克力芝聯(lián)合糖皮質激素治療，治療期間未出現(xiàn)除消化道之外不良反應，分別在住院治療12d 和18d 后出院。

在準確把握糖皮質激素用藥適應癥，堅持早期、合理用藥原則，并密切觀察副作用和并發(fā)癥的條件下，克力芝聯(lián)合糖皮質激素是治療重型新冠肺炎的一種可選方案。由于病例所限，其確切療效及遠期是否存在副作用，還需大樣本的臨床實驗觀察驗證。