四黃膏外敷結(jié)合清熱利濕通絡(luò)法治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（濕熱蘊(yùn)結(jié)證）的療效觀察

陳群群 崔俊英 李 朋 胡年宏

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510378；2.廣東省廣州市越秀區(qū)婦幼保健院，廣東 廣州 510403）

痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂和（或）腎小管源性的尿酸（BUA）排泄障礙引起的一種疾病。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（AGA）是痛風(fēng)最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀和基本類型，臨床表現(xiàn)多以關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛、活動(dòng)受限為主要的急性炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1］。西藥治療AGA主要以消炎止痛為主，病情緩解期以降尿酸為主，雖療效直接，但病情容易反復(fù)，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)一定的并發(fā)癥。臨床觀察發(fā)現(xiàn)使用中醫(yī)藥治療AGA優(yōu)勢(shì)顯著，中藥內(nèi)外結(jié)合治療能達(dá)到緩急兼顧與標(biāo)本同治的效果［2］。本研究采用四黃膏外敷結(jié)合清熱利濕通絡(luò)中藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（濕熱蘊(yùn)結(jié)證），取得了較好的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（BSR）痛風(fēng)管理指南（2017年版）》［3］相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［4］，證候診斷分型標(biāo)準(zhǔn)采用《國(guó)家中醫(yī)藥管理局“十一五”重點(diǎn)?？茀f(xié)作組痛風(fēng)診療方案》濕熱蘊(yùn)結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn)［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～65歲；自愿參加，簽署知情同意書(shū)；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種感染性及非感染性關(guān)節(jié)炎者；痛風(fēng)再次發(fā)作者；不能按規(guī)定定時(shí)定量用藥者；無(wú)法判斷療效者；合并有心腦血管、肝腎、造血系統(tǒng)、惡性腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重合并癥者。

1.2 臨床資料 選取2016年3月至2017年9月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院（骨傷科分院）門診患者71例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組35例與對(duì)照組36例。治療組男性32例，女性3例；平均年齡（41.28±9.89）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（24.12±3.37）kg/m2；平均病程（3.21±1.20）d。對(duì)照組男性31例，女性5例；平均年齡（40.87±10.89）歲 ，BMI（24.26±3.21）kg/m2；平均病程（3.86±1.02）d。兩組患者性別、年齡、病程、BMI等臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均予基礎(chǔ)治療：1）急性發(fā)作期臥床休息，抬高患肢，局部冰敷，保護(hù)受累關(guān)節(jié)，避免加重關(guān)節(jié)損傷；2）低嘌呤飲食，禁煙禁酒，減體質(zhì)量，適當(dāng)功能鍛煉；3）每日飲用水量2 000 mL以上，口服碳酸氫鈉片（廣州康和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021960）；4）病情緩解期口服別嘌醇緩釋膠囊（黑龍江澳利達(dá)奈德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041338）降尿酸，每次250 mg，每日1次，早餐后服用。對(duì)照組予口服依托考昔片（默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180059），首次予120 mg，以后每次60 mg，每日1次，至疼痛緩解后停用，一般使用5～7 d。治療組口服清熱利濕通絡(luò)中藥，予四妙散加減：蒼術(shù)15 g，黃柏20 g，薏苡仁10 g，茵陳10 g，虎杖10 g，土茯苓15 g，萆薢10 g，車前草15 g，澤瀉10 g，秦皮10 g，甘草6 g。根據(jù)不同病位進(jìn)行加減，病位在下肢，加牛膝15 g；若在上肢，加桑枝15 g，水煎內(nèi)服，每日1劑，1周為1個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)療程。治療組服用中藥的同時(shí)，在發(fā)病部位貼敷四黃膏（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科制劑室提供，粵藥制字Z20140003，主要成分為大黃30 g，黃芩30 g，黃連 30 g，黃柏 30 g，冰片 3 g，樟腦 3 g），每日 1次，每次8～12 h，使用5～7 d，7 d為1個(gè)療程，連續(xù)使用2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1）癥狀積分分級(jí)量化指標(biāo)。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］，主要包括11點(diǎn)疼痛程度數(shù)字等級(jí)量表（NRS-11）積分、關(guān)節(jié)腫脹積分、活動(dòng)受限積分。2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血尿酸（BUA）、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。BUA、ESR、CRP采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，在治療前后各檢測(cè)1次。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］。治愈：積分減少≥95%，臨床無(wú)明顯不適，且BUA與ESR等指標(biāo)恢復(fù)正常。顯效：積分減少≥70%，＜95%，關(guān)節(jié)疼痛及紅腫癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，BUA與ESR等指標(biāo)顯著改善。有效：積分減少≥30%，＜70%，關(guān)節(jié)疼痛及紅腫等癥狀基本消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，BUA與ESR等指標(biāo)水平有所好轉(zhuǎn)。無(wú)效：積分減少＜30%，與治療前相比，疼痛、腫脹及功能活動(dòng)方面均無(wú)明顯改善，BUA與ESR等水平均無(wú)好轉(zhuǎn)?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。同時(shí)觀察兩組患者在治療期間的不良反應(yīng)情況（如頭暈頭痛、疲乏、腹瀉腹痛、惡心嘔吐、上呼吸道感染、皮疹、局部軟組織感染等）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，先行方差齊性檢驗(yàn)，方差齊者，組間采用兩樣本的t檢驗(yàn)或單因素的方差分析，方差不齊者，行t′檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。納入研究的71例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者隨訪資料完整，平均隨訪時(shí)間為（10.21±3.25）d。經(jīng)過(guò)2周系統(tǒng)治療后，治療組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后主要臨床癥狀積分比較 見(jiàn)表2。兩組患者在治療后第3日、第7日以及2周后兩組NRS-11、關(guān)節(jié)腫脹及活動(dòng)受限評(píng)分均顯著低于治療前（P＜0.05），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后主要臨床癥狀指標(biāo)比較（分，±s）

表2 兩組治療前后主要臨床癥狀指標(biāo)比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別治療組（n=35）對(duì)照組（n=36）時(shí)間治療前治療后3 d治療后7 d治療后2周治療前治療后3 d治療后7 d治療后2周NRS-11 8.80±1.05 5.51±1.01*2.31±1.08*1.89±1.07*8.75±0.99 3.42±0.93*2.45±0.91*2.00±0.83*關(guān)節(jié)腫脹2.69±0.47 1.22±0.55*0.50±0.46*0.51±0.74*2.67±0.48 1.59±0.48*1.28±0.94*0.84±0.61*活動(dòng)受限2.77±1.05 1.31±0.47*0.71±0.83*0.60±0.34*2.75±0.44 1.82±0.63*1.11±0.95*0.69±0.67*

2.3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。兩組治療后2周BUA和CRP水平均較治療前降低（P＜0.05），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組ESR水平治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

組 別 時(shí) 間BUA（μmo1/L）CRP（mm/h）ESR（mg/dL）治療組（n=35）對(duì)照組（n=36）治療前治療后治療前治療后526.25±170.57 320.12±68.35*△562.29±168.93 361.58±129.25*18.63±6.67 9.86±2.51*△20.56±7.84 11.72±4.20*20.83±7.81 14.61±6.97 13.03±3.80 11.82±5.06

2.4 不良反應(yīng) 共有4例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)（治療組1例，對(duì)照組3例）。治療組1例在貼敷藥膏后出現(xiàn)局部紅疹，予停藥后使用復(fù)方地塞米松軟膏后緩解，隨后減少貼敷時(shí)間，沒(méi)有再出現(xiàn)類似不適。對(duì)照組有2例出現(xiàn)胃痛不適，考慮為口服非甾體消炎藥引起的胃腸道反應(yīng)，停藥后口服胃黏膜保護(hù)藥物后癥狀緩解；另外1例服藥后出現(xiàn)頭暈、疲乏不適，停藥后癥狀緩解。

3 討論

痛風(fēng)是一種復(fù)發(fā)性的代謝性疾病，臨床癥狀多以急性發(fā)作時(shí)最為嚴(yán)重，AGA發(fā)病的主要原因是尿酸鹽濃度的急劇波動(dòng)，導(dǎo)致尿酸鈉晶體在組織沉積，促使單核巨噬細(xì)胞黏附和滲出，分泌炎性因子誘發(fā)免疫反應(yīng)，最終引起急性的炎癥反應(yīng)。雖然目前西藥治療AGA效果明確，可以快速緩解臨床癥狀，但有肝腎功能損害、胃腸道不適等不良反應(yīng)［7-9］。也正是基于此，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者也都在尋找更加安全有效的治療方法［10-11］。

AGA屬于中醫(yī)學(xué)中“痹證”“歷節(jié)”“白虎病”等范疇［12］。古代醫(yī)家認(rèn)為痛風(fēng)的病因病機(jī)為邪正相爭(zhēng)、正虛邪實(shí)所致，人體正氣不足、脾腎虧虛，復(fù)受外邪，濕熱痰濁痹阻經(jīng)絡(luò)流注關(guān)節(jié)，致氣血不通，不通則痛，進(jìn)而發(fā)?。?3］。目前的臨床觀察發(fā)現(xiàn)AGA主要表現(xiàn)出以濕熱蘊(yùn)結(jié)證為急性期的主要證型，此時(shí)往往濕濁瘀滯較重，“急則治其標(biāo)實(shí)”，當(dāng)以利濕化瘀泄?jié)?，通絡(luò)止痛治其標(biāo)［14］。因此，治療以濕熱蘊(yùn)結(jié)證為主要證型的AGA患者，中醫(yī)藥應(yīng)針對(duì)病因病機(jī)進(jìn)行對(duì)癥治療，以清熱利濕、通絡(luò)止痛法為主。本研究中使用內(nèi)服清熱利濕通絡(luò)復(fù)方中藥（主要以四妙散加減），同時(shí)外敷院內(nèi)制劑四黃膏治療，取得了較為滿意的臨床療效。清熱利濕通絡(luò)方中蒼術(shù)與黃柏配伍，共奏清熱燥濕之功；萆薢與澤瀉配伍既可滲濕祛濁，又可清熱除痹，同時(shí)，澤瀉增強(qiáng)萆薢利水滲濕之效，萆薢則助澤瀉泄熱除痹之功，兩藥相須為用，臨床效果顯著［15］，另有土茯苓解毒祛濕，治筋骨攣痛；薏苡仁祛風(fēng)濕除痹痛；秦皮清熱燥濕，茵陳清利濕熱，車前子清熱滲濕，虎杖解熱鎮(zhèn)痛，甘草調(diào)和諸藥，共奏清熱利濕、通絡(luò)止痛之功。既往的研究也發(fā)現(xiàn)四妙湯加減可以有效控制尿酸水平，同時(shí)抑制局部炎性反應(yīng)，進(jìn)而有效治療AGA［16］。本研究在內(nèi)服中藥的同時(shí)，結(jié)合外敷藥物治療。外敷膏藥可使藥物直達(dá)病所發(fā)揮消散熱毒、散腫止痛的效果，因而可以快速緩解癥狀，提高臨床療效。有研究發(fā)現(xiàn)貼敷藥物治療AGA，其降低血尿酸效果顯著，并且可以縮短關(guān)節(jié)紅腫熱痛消退的時(shí)間，在提高療效的同時(shí)，患者依從性也較好［17］。本研究中使用的四黃膏以大黃活血祛瘀，清熱解毒為君藥；黃芩清熱解毒，涼血止血為臣藥；黃連、黃柏清熱解毒、消腫止痛為佐藥；樟腦、冰片芳香走竄、清熱止痛為使藥，全方共奏涼血止痛、活血通絡(luò)之效。針對(duì)以濕熱蘊(yùn)結(jié)證的病因病機(jī)，快速有效減輕患者的疼痛，改善臨床癥狀。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)使用貼敷藥物治療AGA（濕熱痹阻證），可快速有效減輕患者疼痛、改善癥狀，在降低血尿酸、減輕關(guān)節(jié)周圍組織的炎癥反應(yīng)方面均具有明顯的優(yōu)勢(shì)［18］。

本研究中使用四黃膏外敷結(jié)合清熱利濕通絡(luò)法治療AGA取得了較好的臨床療效。治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者在治療后第3日、第7日以及2周后的疼痛程度、關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)活動(dòng)受限情況均明顯改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)BUA、ESR、CRP均有明顯下降，說(shuō)明治療行之有效，可以較好地改善臨床癥狀。治療2周后與對(duì)照組相比較，治療組雖然在緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能及降低BUA和ESR方面，沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的差異，但治療組患者在關(guān)節(jié)腫脹及CRP兩項(xiàng)指標(biāo)上表現(xiàn)出明顯的差異，說(shuō)明使用四黃膏外敷結(jié)合清熱利濕通絡(luò)法可以更好地緩解關(guān)節(jié)腫脹及機(jī)體的急性炎癥反應(yīng)。與此同時(shí)，在不良反應(yīng)方面，治療組也表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。

總之，從本研究的觀察結(jié)果來(lái)看，使用四黃膏外敷結(jié)合清熱利濕通絡(luò)法治療AGA（濕熱蘊(yùn)結(jié)證）可以有效地緩解疼痛，消除關(guān)節(jié)腫脹，較好減輕機(jī)體炎癥損反應(yīng)，安全性較好，是一種治療AGA的有效方法。