貫徹分層理念，發(fā)揮他汀的卒中預防優(yōu)勢

董可輝

病歷1摘要

患者，男，59歲，在慢跑時突感左側(cè)肢體麻木、無力，并摔倒在地。無意識障礙，無惡心、嘔吐、眩暈等不適感覺。患者休息片刻后站起時再次摔倒，遂被送至醫(yī)院急診。

患者既往可疑高血壓史5年，未接受正規(guī)治療，自稱平素血壓130/80mmHg。有長達40多年的吸煙史(>20支/日)，飲酒史>30年(啤酒1瓶/日)。無家族史或其他特殊情況。急診查體血壓120/75mmHg，左側(cè)肢體肌力3級。CT示右枕葉低密度灶、右半卵圓區(qū)小而低密度灶。給予阿司匹林和依達拉奉治療，24小時后癥狀加重，肌力0級，收住院治療。入院查體：血壓130/80mmHg，神清，左下視野缺損，其余顱神經(jīng)基本正常。左側(cè)肢體肌張力低，肌力僅0級，左偏身痛覺減退。

實驗室檢查血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白均正常。TG1.14mm01/L，TC 3.73mm01/L，LDL-C 2.28 mm01/L，HDL-C 1.42 mm01/L。

頸部血管超聲左右頸動脈分叉處IMT=0.8，內(nèi)膜面毛糙，未見斑塊，右頸動脈阻力高，流速偏慢。頭顱MRI和MRA示分水嶺梗死、顱內(nèi)動脈狹窄。

思考一：未確診心血管疾病和糖尿病，血脂水平“不高”者，是否有必要接受他汀治療?

專家建議依據(jù)危險水平貫徹他汀分層治療。

解讀該患者長期吸煙，診斷為分水嶺梗死和顱內(nèi)動脈狹窄，根據(jù)《他汀類藥物預防缺血性卒中/TIA專家建議》，應歸為極高危人群。LDL-C水平2.28 mmol/L，對于一般人群而言尚在正常范圍內(nèi)，但對于極高危人群，則高于LDL-C目標水平[<2.1 mmol/L(80 mg/日)]。因此應給予他汀類藥物治療，使該患者LDL-C達標。

對缺血性卒中二級預防人群，應按照《他汀類藥物預防缺血性卒中/TIA專家建議》進行危險分層并區(qū)別對待，從而實現(xiàn)個體化治療，這是缺血性卒中二級預防的重要原則。

缺血性卒中危險因素眾多，有些是常見和可糾正的，如高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、吸煙、心房顫動、不良飲食習慣、運動量不足等。不同程度的缺血性卒中發(fā)生風險決定了干預手段和強度的不同。對于每一種卒中危險因素的干預，臨床醫(yī)生都要根據(jù)“危險分層”選擇合適的干預手段，積極控制危險因素。

對于缺血性卒中高危人群，醫(yī)學教育和改善生活方式已遠不足以阻止患者滑向卒中深淵，此時強化藥物治療就成為必要手段。以合理使用他汀類藥物使LDL-C達標最為關鍵。

在綜合眾多循證醫(yī)學證據(jù)的基礎上，《他汀類藥物預防缺血性卒中/TIA專家建議》將缺血性卒中二級預防分為三個層次(見圖1)：①極高危I：應立即啟動他汀類藥物治療，使用強化降脂劑量。以阿托伐他汀(立普妥)為例，需使用20 mg/日以上劑量，使LDL-C降至2.1 mmol/L，或LDL-C降低幅度>40％。②極高危Ⅱ：應根據(jù)膽固醇水平使用他汀類藥物。當LDL-C>2.1mmol/L時開始使用他汀類藥物，劑量和目標值與極高危I相同。③高危：當LDL-C水平>2.6 mmol/L時開始使用他汀，使用標準降脂劑量，使LDL-C降低30％～40％。以立普妥為例，給藥劑量為10～20 mg/日，LDL-C靶目標值<2.6mmol/L。

思考二：缺血性卒中急性期患者，立即開始他汀類藥物治療是否適合?

專家建議在充分合理應用抗虹小板等藥物基礎上，他汀治療越早越好。

解讀他汀類藥物除降脂外，還具有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、減少血小板聚集、促進纖溶等降脂外效應。因此，卒中急性期應盡早使用他汀類藥物。

目前有關缺血性卒中后他汀類藥物的用藥時機，主流觀點是“越早越好”。而且，提高他汀類藥物治療的依從性，是提高卒中一級和二級預防質(zhì)量的關鍵，是縮小指南與實踐之間差距的有效手段。

對于該患者，在使用阿司匹林、依達拉奉和進行康復鍛煉的基礎上，參照《他汀類藥物預防缺血性卒中/TIA專家建議》，建議給予阿托伐他汀20mg/日。囑患者出院后戒煙，堅持康復鍛煉，繼續(xù)服用阿司匹林0.1 g/日，阿托伐他汀20mg/日。

病歷2摘要

患者，女，67歲。因“突發(fā)言語含糊、左側(cè)肢體無力”以腦梗死收入院。既往高血壓史1 0余年，服用降壓藥物將血壓控制在140/85mmHg左右。無吸煙和飲酒史，無心臟病和糖尿病史，有高血壓家族史。

實驗室檢查血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白等均正常。TG 2.93 mmol/L，TC 5.64 mmol/L，LDL-C 4.97 mmol/L，HDL-C 1.0 mmol/L。

頸部血管超聲雙側(cè)頸動脈管腔通暢，內(nèi)膜面毛糙，未見明顯斑塊，雙側(cè)頸動脈流速偏低。雙側(cè)椎動脈管腔通暢，內(nèi)膜面毛糙，右椎動脈走行扭曲，未見明顯斑塊。頭顱MRI示：右側(cè)基底節(jié)區(qū)梗死，皮質(zhì)下白質(zhì)病變。

患者病情好轉(zhuǎn)出院后，囑繼續(xù)服用阿司匹林0.1 g/日，硝苯地平30mg/日，阿托伐他汀20 mg/日，輔以康復鍛煉。出院后3個月隨訪，肢體肌力基本恢復，血壓、血脂控制良好。復查血脂：TG 1.35 mmol/L，TC 3.84mmol/L，LDL-C 2.56 mmol/L，HDL-C1.1 mmol/L。肝功能正常。

思考一；血脂已達標的患者，是否應當停用他汀類藥物?

專家建議他汀治療貴在堅持。

解讀長期使用他汀類藥物對心腦血管的保護作用已得到證實，使用時間越長可能獲益越多，并可通過定期監(jiān)測和隨訪對藥物不良反應加以預防。

隨著年齡增長，患者的血管性危險因素不斷增加，在不進行生活方式改變及藥物干預的情況下，膽固醇代謝異常不會自動消失，所以必須給予長期干預。如果經(jīng)過他汀類藥物治療，LDL-C水平下降，提示治療有效，就應該堅持用藥，否則停藥后血脂必然重新升高。

多項研究表明，長期使用他汀類藥物者的獲益更大。尤其值得一提的是2006年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的SPARCL研究。該研究針對有卒中/TIA史但無冠心病史的患者群，以卒中為主要終點，心血管事件為次要終點?；颊唠S機接受阿托伐他汀80 mg/日或安慰劑治療，結果顯示，阿托伐他汀組LDL-C。水平降低38％，平均LDL-C水平為1.9 mmol/L，安慰劑組平均LDL-C水平為3.36 mmol/L，兩組差異顯著。與安慰劑組相比，阿托伐他汀組主要終點即致死或非致死性卒中風險降低16％(P=0.03)，主要冠脈事件

風險降低35％(P=0.003)，任一冠脈事件相對風險降低42％(P<0.001)。研究表明，對于近期發(fā)生過缺血性卒中/TIA而無冠心病史患者，阿托伐他汀80 mg/日強化降脂可顯著降低其卒中再發(fā)風險，且未增加腦出血風險，獲益遠大于風險。這是一項具有里程碑意義的研究，為他汀類藥物預防卒中復發(fā)提供了強有力證據(jù)，鞏固了他汀類藥物在缺血性卒中二級預防中的地位。

思考二：高?；颊唛L期使用他汀是否安全?

專家建議長期他汀治療安全性較好。

解讀不論是近20年的臨床應用情況，還是大量研究證據(jù)，均顯示長期使用他汀是相對安全的。在已上市的他汀類藥物中，嚴重肝毒性少見，未發(fā)現(xiàn)使用者肝功能衰竭發(fā)生率顯著上升。他汀引起的肌酶升高與劑量無關，目前臨床使用的他汀類藥物致橫紋肌損傷風險很低。

他汀類藥物降低膽固醇程度與劑量有關，但呈非線性關系。同時，使用固定劑量他汀，LDL-C也相應維持在比較穩(wěn)定的水平。如SPARCL研究中，患者接受阿托伐他汀80 mg/日治療5年，LDL-C水平基本維持在1.9～2.1mmol幾。因此，不必擔心長期大劑量使用他汀會使LDL-C持續(xù)下降甚至達到危險水平。

薈萃分析顯示，他汀用于缺血性卒中一級預防不會增加腦出血。SPAR—CL研究中，他汀類藥物用于卒中二級預防雖然使腦出血輕微增加，但卒中及心血管事件發(fā)生率均顯著降低。事后分析提示，出血性卒中風險的增加與患者年齡、未控制的高血壓、出血性卒中史等個體情況有關，而與LDL—C水平無關。

總而言之，臨床醫(yī)生應建議缺血性卒中患者在充分合理應用其他藥物基礎上，長期持續(xù)地接受他汀類藥物治療。在兼顧安全性的基礎上，使LDL-C水平長期控制在目標值內(nèi)，從而更有效地減少缺血性卒中/TIA的復發(fā)風險。

他汀類藥物是否能使老年人群同樣獲益以及長期治療的安全性，是臨床醫(yī)生關注的問題。近年公布的SAGE、TNT和MIRACL等臨床研究結果以及一系列匯總分析，進一步證實了老年高?；颊咄瑯幽軌驈乃☆愃幬镎{(diào)脂治療中獲益。隨著年齡增加，肝酶異常等他汀類藥物不良反應有所增加，但研究結果也提示，選擇中等強度他汀類藥物治療，可以在保證獲益的同時降低不良反應發(fā)生率。

綜合考慮患者具體情況，權衡使用他汀的風險與獲益后，專家的建議：阿司匹林0.1 g/日，硝苯地平30 mg/日，將血壓控制在130/85mmHg以下。對患者進行健康教育(使其了解他汀類藥物治療利遠大于弊)，阿托伐他汀20mg/日長期治療，飲食控制，適度鍛煉，定期監(jiān)測臨床癥狀、肝腎功能和肌酶等。