《藥物合成反應(yīng)》教學(xué)實踐與探索*

劉清浩，郭金春，冷嘉鵬

(中北大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院，山西 太原 030051)

《藥物合成反應(yīng)》是制藥工程專業(yè)的專業(yè)基礎(chǔ)必修課，使學(xué)生在學(xué)習(xí)有機化學(xué)、無機化學(xué)、物理化學(xué)等有關(guān)基礎(chǔ)課程后，能系統(tǒng)地掌握化學(xué)藥物及其中間體制備中重要有機合成反應(yīng)和合成設(shè)計原理，以利于培養(yǎng)學(xué)生在實際藥物合成中的觀察分析、思維理解和獨立解決問題的能力。然而，在理論知識教學(xué)上，《藥物合成反應(yīng)》的內(nèi)容繁雜，且缺少規(guī)律性聯(lián)系；反應(yīng)機理和反應(yīng)類型多樣化，因此，傳統(tǒng)的“灌輸式”等教學(xué)方式會使學(xué)生感覺教學(xué)內(nèi)容抽象、枯燥和乏味等，降低學(xué)生的興趣，嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)積極性[1]。在實驗教學(xué)上，《藥物合成反應(yīng)》是一門動手性非常強的課程，但實驗內(nèi)容是學(xué)生在教師指導(dǎo)下完成的實驗操作，屬于單一的驗證性實驗，這種方式雖然培養(yǎng)了學(xué)生的實驗操作能力，但忽略培養(yǎng)了學(xué)生的實驗設(shè)計能力，對學(xué)生解決問題能力的提升并沒有顯著效果，還影響其實踐的積極性和主動性[2]。由此，傳統(tǒng)的教學(xué)方式不利于學(xué)生自主學(xué)習(xí)和創(chuàng)新思維能力的培養(yǎng)。為了使藥物合成反應(yīng)的教學(xué)內(nèi)容呈現(xiàn)系統(tǒng)化、條理化、具體化，實驗內(nèi)容能夠培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力和綜合實踐能力，筆者根據(jù)《藥物合成反應(yīng)》的教學(xué)經(jīng)驗談?wù)劷虒W(xué)方法與措施。

1 結(jié)合專業(yè)特點，精選教學(xué)內(nèi)容

針對化學(xué)制藥行業(yè)的高速發(fā)展和社會需求的不斷變化，并結(jié)合藥物合成課時少、內(nèi)容多、實用性強的特點[3]，通過比較，最終選擇了國家級規(guī)劃教材，聞韌教授主編的第四版《藥物合成反應(yīng)》。全書共八章，前七章分別是鹵化、烴化、?；?、縮合、重排、氧化和還原反應(yīng)，涵蓋了藥物合成中常用有機反應(yīng)的重要理論和應(yīng)用，第八章為合成設(shè)計原理。這本教材重點突出、條理清晰，內(nèi)容豐富、涵蓋知識面寬，具有很強的系統(tǒng)性和理論性，被多數(shù)高校采用。筆者結(jié)合學(xué)科專業(yè)特色和學(xué)生的實際情況，對教材的內(nèi)容進行了取舍，重點講解經(jīng)典反應(yīng)的基本反應(yīng)機理、主要影響因素、適用范圍等。在“烴化反應(yīng)”、“?；磻?yīng)”等章節(jié)，不再重復(fù)講解有機化學(xué)中的內(nèi)容，在復(fù)習(xí)反應(yīng)機理的基礎(chǔ)上，重點講解反應(yīng)特點和藥物合成反應(yīng)中的應(yīng)用實例?！昂铣稍O(shè)計原理”這章綜合性歸納了各類藥物合成反應(yīng)，并重點介紹合成設(shè)計的基本原理、方法及應(yīng)用。該章內(nèi)容要求學(xué)生具有很強的有機化學(xué)基礎(chǔ)，鑒于本專業(yè)學(xué)生特點，將此章內(nèi)容與其他章節(jié)結(jié)合，也就是在講解其他章節(jié)的同時，逐步向?qū)W生灌輸相關(guān)合成設(shè)計的理念[4]。例如在講解氧原子烴化反應(yīng)中苯巴比妥中間體α-乙基-α-苯基丙二酸二乙酯的合成過程時，通過對此中間體合成方法的講解，學(xué)生可以更清楚的認(rèn)識到受體合成子、供體合成子、逆合成分析法的含義及合成設(shè)計原理：“合理的切斷依據(jù)”、“選擇合成產(chǎn)率高、原料易得的切斷方式”。

2 改善授課形式，避免“灌輸式”教學(xué)

在課堂教學(xué)中，筆者將教學(xué)內(nèi)容、學(xué)生的能力與課堂教學(xué)的實際情況結(jié)合起來，開展不同的教學(xué)形式，不斷培養(yǎng)學(xué)生的興趣，讓學(xué)生主動參與到教學(xué)中去，從而潛移默化地提升學(xué)生能力，而教師則從知識點的傳授轉(zhuǎn)到對學(xué)生能力的培養(yǎng)上[1]。在課程教學(xué)實踐中，在講每章前，就將課后作業(yè)題分配下去，要求每個學(xué)生通過文獻查閱和課外學(xué)習(xí)，對分配的課后作業(yè)題進行深入的解析。然后，教師在課上詳細(xì)講解反應(yīng)機理、影響因素、常用試劑及其應(yīng)用范圍等知識的同時，提問學(xué)生講解課后作業(yè)題。這種學(xué)習(xí)過程不僅鍛煉了學(xué)生的言語組織能力，也培養(yǎng)了學(xué)生查找文獻的技能。通過這種教學(xué)方式的訓(xùn)練，學(xué)生學(xué)習(xí)的主動性、分析問題的全面性和嚴(yán)謹(jǐn)性明顯增強，文獻檢索能力也得到了很大的提升，學(xué)習(xí)更加積極也更具有方向性和目的性，取得了很好的學(xué)習(xí)效果。

此外，為了進一步提升課堂學(xué)習(xí)氛圍，鼓勵學(xué)生提問，在學(xué)生已經(jīng)理解的基礎(chǔ)上，讓學(xué)生自己上臺講解，引導(dǎo)學(xué)生思考。例如第五章重排反應(yīng)，包括從碳原子到碳原子重排，從碳原子到雜原子重排和從雜原子到碳原子重排三部分，在每一部分介紹了各種不同的人名重排反應(yīng)。在教學(xué)過程中，詳細(xì)地給學(xué)生講授重點且難度大的重排反應(yīng)，如Stevens重排，而對于相似的重排反應(yīng)Sommelet-Hauser重排，提前布置任務(wù)，讓學(xué)生課前預(yù)習(xí)，然后讓學(xué)生上臺講解這一重排反應(yīng)的內(nèi)容，最后教師對學(xué)生的講解進行評價、彌補或更正。這種授課方式極大地激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，刺激了他們學(xué)習(xí)的主動性。

3 反應(yīng)機理為主線貫穿授課過程的教學(xué)

反應(yīng)機理是藥物合成反應(yīng)的思想精髓，本課程涉及到大量有機反應(yīng)機理，難度要高于基礎(chǔ)有機化學(xué)，且反應(yīng)機理枯燥讓學(xué)生難以理解，導(dǎo)致學(xué)生精力分散，最終產(chǎn)生厭學(xué)心理。而藥物合成反應(yīng)授課的重點要求學(xué)生掌握各類反應(yīng)的特征、影響因素和常用的試劑，如果學(xué)生在理解反應(yīng)機理的基礎(chǔ)上來記憶這些知識點，那么掌握重點是件非常輕松的事情。此外，在制藥工業(yè)上成功的案例，都是在清晰認(rèn)識反應(yīng)機理的基礎(chǔ)上，找到影響反應(yīng)的因素，進而優(yōu)化反應(yīng)條件，獲得合理的藥物合成工藝。雖然《藥物合成反應(yīng)》將有機反應(yīng)分為鹵化、烷基化、?；?、縮合、重排等單元反應(yīng)，相對有機化學(xué)來說，使學(xué)生對有機化合物的宏觀轉(zhuǎn)化建立清晰的思路和明確的認(rèn)識。但是，具體到某個反應(yīng)機理及其涉及的影響因素，學(xué)生仍然無法做到與相關(guān)反應(yīng)建立聯(lián)系[5]。因此，筆者首先帶著學(xué)生復(fù)習(xí)有機化合物的基礎(chǔ)知識，學(xué)生在理解有機化學(xué)反應(yīng)的基本概念之后，再來學(xué)習(xí)藥物合成反應(yīng)就會大大降低難度。

筆者在講解藥物合成反應(yīng)的影響因素時，從反應(yīng)機理的角度引導(dǎo)學(xué)生進行理解記憶，而不是讓學(xué)生死記硬背。例如在講醛和酮的α-鹵取代反應(yīng)時，需要講解在酸或堿催化的α-鹵取代反應(yīng)中，羰基α位取代基的影響是不同的。教材結(jié)論過于簡化，即酸催化α-鹵取代反應(yīng)，羰基α位上有給電子取代基，鹵取代反應(yīng)容易發(fā)生；羰基α位上有吸電子取代基，鹵取代反應(yīng)不易發(fā)生。而堿催化α-鹵取代反應(yīng)，與上述酸催化的情況相反。筆者在講解這部分內(nèi)容時，引導(dǎo)學(xué)生回到酸或堿催化 α-鹵取代反應(yīng)的反應(yīng)機理中尋找答案。通過這樣的探索過程，可以促進學(xué)生對反應(yīng)機理的深入理解和影響因素的掌握。

此外，為了促使學(xué)生深刻理解和掌握重要的反應(yīng)機理，將每章所學(xué)習(xí)的反應(yīng)機理作為作業(yè)，要求學(xué)生在作業(yè)本上寫出，并在每節(jié)課前挑選2～3個同學(xué)在黑板上進行板書。同時，要求學(xué)生運用專業(yè)術(shù)語將反應(yīng)機理完整的論述出來。通過這樣長期的練習(xí)，使學(xué)生真正理解和掌握了反應(yīng)機理，繼而深刻理解和掌握各單元反應(yīng)的反應(yīng)條件、影響因素以及應(yīng)用特征。

4 注重理論知識與實驗結(jié)合

藥物合成反應(yīng)是一門實踐性很強的課程，傾向于培養(yǎng)學(xué)生實驗綜合能力，且有些知識必須通過實際動手操作才能得到深入理解和掌握。在教學(xué)過程中，除了在實驗中注重培養(yǎng)學(xué)生的這些能力外，在課堂講學(xué)中，教師也要注意將課程的講授內(nèi)容與專業(yè)實驗的內(nèi)容相結(jié)合，以實例向?qū)W生講解如何控制反應(yīng)條件、如何分離純化產(chǎn)物，使學(xué)生的認(rèn)識從理性上升到感性認(rèn)識。例如，在講到第二章的強堿乙醇鈉時，詳細(xì)地向?qū)W生描述了使用金屬鈉的具體操作、后處理及其注意事項。

為更好夯實課堂的理論教學(xué)效果，在實驗教學(xué)內(nèi)容上，除設(shè)置基礎(chǔ)實驗，培養(yǎng)學(xué)生的基本合成操作技能，如回流、過濾、蒸餾、結(jié)晶、萃取、抽濾、干燥等。同時，依托筆者的科研方向和學(xué)生的興趣愛好，適當(dāng)開設(shè)自主設(shè)計且難度適宜的課題如“抗菌類藥物合成”。開始這門課程就布置該任務(wù)，要求學(xué)生進行文獻查閱、實驗方案設(shè)計及可行性分析，教師指導(dǎo)為輔，完成課題前期準(zhǔn)備工作。在此基礎(chǔ)上，開放教師的科研實驗室，分組實施實驗方案。通過這樣的練習(xí)，學(xué)生不僅加深了對理論知識的認(rèn)識，還提升了實驗技能，進而更加容易接受藥物合成的理論知識。

5 改革課程考核形式，優(yōu)化課程評價體系

為充分調(diào)動學(xué)生學(xué)習(xí)的興趣和積極性，培養(yǎng)學(xué)生獨立思考和創(chuàng)新思維的能力，在《藥物合成反應(yīng)》課程成績考核評價過程中，摒棄了傳統(tǒng)的以卷面成績?yōu)闇?zhǔn)的考評方式[6]。而實行課堂教學(xué)與課外學(xué)習(xí)相結(jié)合的過程評價模式，采用三種考核方式，實現(xiàn)學(xué)生成績的多樣化組成。三種考核包括平時成績、課后作業(yè)和期末考試成績，按照10%:20%:70%的比例實現(xiàn)課程總成績的認(rèn)定。其中，平時成績，包括考勤、回答問題、課堂PPT講解，占10%；課后作業(yè)，不僅考察學(xué)生完成課后作業(yè)的情況，還考察科研實驗中操作的規(guī)范程度，產(chǎn)品的品相、收率，實驗報告等，占20%。通過上述評價，能避免學(xué)生平時不學(xué)習(xí)、考試突擊的現(xiàn)象，促使學(xué)生平時就認(rèn)真學(xué)習(xí)本課程。過程評價的給分標(biāo)準(zhǔn)在教學(xué)實施方案中寫明，并在開課時進一步向?qū)W生強調(diào)，這樣學(xué)生就可以目標(biāo)明確，主動參與到教學(xué)中來，自覺地在平時的學(xué)習(xí)中嚴(yán)格要求自己，從根本上達到“為學(xué)而考、以考促學(xué)、終身學(xué)習(xí)”的真正目的。

6 結(jié) 語

藥物合成反應(yīng)是一門與時俱進的學(xué)科，藥物合成反應(yīng)的教學(xué)也需要不斷的提高和完善。通過對藥物合成反應(yīng)課程的課堂教學(xué)和課外學(xué)習(xí)的改革，來提高學(xué)生學(xué)習(xí)積極性，使復(fù)雜知識簡單化、基礎(chǔ)知識實際化、相關(guān)知識銜接化，這樣學(xué)生易學(xué)易記，才能收到較好的效果，最終達到促進學(xué)生學(xué)習(xí)、掌握知識、學(xué)以致用的目的。