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    miR-205在腫瘤中的研究進(jìn)展*

    2020-03-07 07:01:29綜述曹志國(guó)審校
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞系卵巢癌靶向

    張 文 綜述,曹志國(guó) 審校

    (皖西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院,安徽六安 237000)

    微小RNA(miRNA)是一類長(zhǎng)19~25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA,其主要通過(guò)沉默或降解信使RNA(mRNA)在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)基因表達(dá),阻礙mRNA翻譯成蛋白質(zhì)[1]。miRNA的異常表達(dá)可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[2]。目前關(guān)于微小RNA-205(miR-205)的作用仍然存在爭(zhēng)議,其被證明既可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,又可作為腫瘤抑制因子發(fā)揮抑制腫瘤侵襲的作用[3]。因此,關(guān)于miR-205在不同腫瘤中的具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

    1 miR-205的結(jié)構(gòu)特征與生物學(xué)作用

    miR-205屬于小型非編碼RNA,與miR-200家族有關(guān)[4]。在人體內(nèi),miR-205位于1號(hào)染色體長(zhǎng)臂的第2個(gè)內(nèi)含子上,不靠近其他miRNA,其編碼的基因序列為5′-UCCUUCAUUCCACCGGAGUCUG-3′。研究表明,miR-205的細(xì)胞特異性表達(dá)被定位在上皮組織中[5]。在胚胎發(fā)育過(guò)程中,miR-205被檢測(cè)到作為內(nèi)外胚層分化和精原形成兩種生理過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)控因子之一,miR-205的誘導(dǎo)表達(dá)可刺激多能性胚胎干細(xì)胞的胚外內(nèi)胚層細(xì)胞形成和黏附,或觸發(fā)多能性細(xì)胞的祖細(xì)胞,調(diào)節(jié)精子形成[6]。miR-205還被發(fā)現(xiàn)與人類原代滋養(yǎng)細(xì)胞的發(fā)育有關(guān),miR-205的表達(dá)水平升高能夠抑制胎盤發(fā)育調(diào)節(jié)因子[7]。miR-205的另一個(gè)重要生理作用是通過(guò)靶向前脂肪細(xì)胞中的糖原合酶激酶3β(GSK-3β),導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白(β-catenin)的去磷酸化、Wnt信號(hào)通路的激活,從而抑制脂肪形成[8]。miR-205-5p可通過(guò)靶向Smad2和抑制Akt信號(hào)通路抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,在增生性瘢痕形成中發(fā)揮重要作用[9]。miR-205還可通過(guò)靶向人類表皮生長(zhǎng)因子受體3(ErbB3)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGFA)、鋅指E盒結(jié)合蛋白1(ZEB1)、ZEB2等在乳腺癌、黑色素瘤、腎癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和肺癌中發(fā)揮抑癌作用,以及通過(guò)調(diào)節(jié)乳腺癌、鼻咽癌和肺鱗癌中的人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶(PTEN)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF2)和含SH2結(jié)構(gòu)域的肌醇5磷酸酶2(SHIP2)發(fā)揮腫瘤啟動(dòng)子的雙重作用[10]。同時(shí),miR-205還與腫瘤的放射抗性、化學(xué)療法抗性有關(guān),對(duì)腫瘤的預(yù)后預(yù)測(cè)有重要意義[11]。

    2 miR-205在腫瘤中的表達(dá)及意義

    2.1miR-205與乳腺癌 乳腺癌是全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一,我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率和病死率也在迅速增加。乳腺癌是一種復(fù)雜的疾病,具有顯著的分子異質(zhì)性。XIAO等[12]研究發(fā)現(xiàn),在具有高度遷移能力和侵襲性的三陰乳腺癌(TNBC)細(xì)胞中,miR-205表達(dá)水平極低,其可通過(guò)下調(diào)整合素α5抑制TNBC細(xì)胞轉(zhuǎn)移。MAYORAL-VARO等[13]也發(fā)現(xiàn),在SUM159PT細(xì)胞(屬于TNBC細(xì)胞系)中,miR-205可抑制其靶標(biāo)VEGFA、ErbB3、ZEB1、Fyn和Lyn A/B的表達(dá),從而減少細(xì)胞增殖。GUAN等[14]也發(fā)現(xiàn),miR-205是一種針對(duì)基底樣乳腺癌(BLBC)的miRNA特異性基因,其可通過(guò)直接靶向和負(fù)調(diào)控原癌基因Krüppel樣因子12(KLF12)發(fā)揮抑癌基因的作用,miR-205和KLF12可作為BLBC診斷和治療的潛在生物標(biāo)志物。谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶2 (TG2)在多種腫瘤中可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。SEO等[15]研究發(fā)現(xiàn),在乳腺癌中TG2通過(guò)抑制miR-205的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞中的EMT,而miR-205又可通過(guò)下調(diào)EMT標(biāo)記物ZEB1的表達(dá)來(lái)抑制EMT。STANKEVICINS等[16]對(duì)從同一患者乳腺癌進(jìn)展的不同階段獲得的21T系列細(xì)胞系進(jìn)行了miRNA全局表達(dá)分析,發(fā)現(xiàn)與非侵入性細(xì)胞相比,miR-205-5p是在轉(zhuǎn)移細(xì)胞系中唯一下調(diào)的miRNA,提示乳腺癌細(xì)胞遷移能力與miR-205-5p表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。MA等[17]也證明了miR-205-5p可能通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白29(ERp29)表達(dá)來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的耐藥性。上述研究均證實(shí)了miR-205在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著抑癌作用,但其機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

    2.2miR-205與結(jié)直腸癌(CRC) CRC是人類最常見的胃腸道惡性腫瘤之一,其早期轉(zhuǎn)移是CRC患者死亡的主要原因[18]。有研究表明,在CRC患者的腫瘤標(biāo)本中,蛋白酶激活受體2(PAR2)水平與miR-205表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),與骨成型蛋白受體1B(BMPR1B)表達(dá)水平呈正相關(guān)。PAR2的激活可減少miR-205表達(dá)水平, 其可通過(guò)miR-205/BMPR1B途徑促進(jìn)CRC腫瘤細(xì)胞遷移[19]。LI等[20]研究發(fā)現(xiàn),miR-205在CRC組織和細(xì)胞系中的表達(dá)水平明顯下調(diào),體外研究顯示,miR-205的過(guò)表達(dá)抑制了CRC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。此外,cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1(CREB1)被鑒定為miR-205的靶標(biāo),miR-205通過(guò)靶向CREB1基因抑制CRC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,從而發(fā)揮腫瘤抑制因子作用。LONG[21]發(fā)現(xiàn)FBXW7α/miR-205途徑在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化中起著重要作用,因此,可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞FBXW7α/miR-205途徑阻止CRC進(jìn)一步發(fā)展。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),CRC轉(zhuǎn)移患者miR-205表達(dá)水平明顯低于未轉(zhuǎn)移患者和健康對(duì)照者,且miR-205表達(dá)水平與特異AT序列結(jié)合蛋白2(SATB2)表達(dá)水平呈明顯正相關(guān),推測(cè)miR-205可能在CRC腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用[22]。因此,miR-205有望成為CRC的潛在治療靶標(biāo)。

    2.3miR-205與卵巢癌 卵巢癌是最常見的致命性腫瘤之一,卵巢癌患者的5年生存率<45%[23]。研究發(fā)現(xiàn),miR-205的表達(dá)水平在卵巢癌組織中顯著上調(diào),并與卵巢癌患者不良預(yù)后相關(guān),miR-205過(guò)表達(dá)可促進(jìn)體外卵巢癌細(xì)胞增殖和侵襲,且高水平miR-205與卵巢癌患者的高病理分級(jí)和晚期臨床分期相關(guān)[24]。CHU等[25]研究發(fā)現(xiàn),PTEN和Smad4是miR-205的關(guān)鍵靶基因,在卵巢癌組織中,PTEN和Smad4的表達(dá)水平明顯下調(diào);在體外研究中,miR-205過(guò)表達(dá)明顯抑制Smad4和PTEN的表達(dá)。WEI等[26]也發(fā)現(xiàn),miR-205對(duì)卵巢癌細(xì)胞系(OVCAR-5、OVCAR-8和SKOV-3)的侵襲具有促進(jìn)作用,miR-205通過(guò)直接靶向轉(zhuǎn)錄因子21(TCF21)減弱了TCF21對(duì)細(xì)胞侵襲的抑制作用?;|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用,TCF21可抑制MMP-2和MMP-10,降低卵巢癌細(xì)胞的侵襲能力。miR-205在卵巢癌中主要發(fā)揮促癌作用。

    2.4miR-205與肝癌 肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第3大常見原因。目前,在肝癌診斷和治療等方面的研究雖取得了一定進(jìn)展,但由于肝癌復(fù)發(fā)率高,對(duì)常見化療、放療藥物的耐藥性等原因,導(dǎo)致肝癌患者的預(yù)后仍然較差,肝癌患者和肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移癌患者的5年生存率<5%[27-28]。研究表明,miR-205在肝癌細(xì)胞、組織和細(xì)胞系中表達(dá)水平下調(diào),異位miR-205表達(dá)可抑制肝癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。此外,VEGFA被鑒定為肝癌細(xì)胞中miR-205的功能性下游靶標(biāo),miR-205通過(guò)直接靶向VEGFA抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[29]。但有研究發(fā)現(xiàn),miR-205可能通過(guò)靶向肝癌細(xì)胞中的3′非翻譯區(qū)負(fù)向調(diào)節(jié)泛素特異性肽酶7(USP7)蛋白的表達(dá)水平,而USP7蛋白的表達(dá)水平下調(diào)通常有助于腫瘤轉(zhuǎn)化[30-32]。在分子水平上,USP7已被確定為p53信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其具有穩(wěn)定和防止p53蛋白降解的作用,故USP7缺乏會(huì)導(dǎo)致誘變的基因組不穩(wěn)定性增加[33]。SHAO等[34]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)5-氟尿嘧啶(5-Fu)處理后的Bel-7402細(xì)胞中miR-205-5p的表達(dá)水平上調(diào),抑制miR-205-5p的表達(dá)可通過(guò)PTEN/JNK/ANXA3途徑逆轉(zhuǎn)肝癌對(duì)5-Fu的化學(xué)治療抗性。因此,在已有文獻(xiàn)報(bào)道中,miR-205在肝癌中發(fā)揮的作用具有雙重性。

    2.5miR-205與其他腫瘤 ZHANG等[35]研究發(fā)現(xiàn),膀胱癌中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)rs6265的多態(tài)性可抑制miR-205的表達(dá),從而上調(diào)細(xì)胞周期蛋白J在膀胱癌中的表達(dá),促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的增殖。LI等[36]研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺癌組織中miR-205的表達(dá)水平降低,miR-205可通過(guò)靶向Yes相關(guān)蛋白1(YAP1)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲,其可能成為治療甲狀腺癌的新靶點(diǎn)。此外,有研究表明,miR-205在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織和細(xì)胞系中的表達(dá)水平下降,miR-205可通過(guò)靶向和負(fù)調(diào)控ZEB1,抑制Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活,阻止EMT進(jìn)程,從而抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的遷移和侵襲[37]。一項(xiàng)關(guān)于口腔鱗狀細(xì)胞癌的研究發(fā)現(xiàn),miR-205-5p可直接調(diào)節(jié)金屬蛋白酶-2(TIMP2),從而抑制前基質(zhì)TIMP2活化,抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲[38]。

    3 結(jié) 語(yǔ)

    miR-205在多種類型腫瘤中均發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用,其既具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的促癌作用,也具有抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的抑癌作用,為臨床腫瘤的診斷、治療提供了新的思路。但目前關(guān)于miR-205在腫瘤中的作用機(jī)制尚不完全明確,仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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