有機(jī)化學(xué)與藥學(xué)的關(guān)系*

傅春燕，黃長亮，劉 濤

(邵陽學(xué)院藥學(xué)院，湖南 邵陽 422000)

構(gòu)成有機(jī)化合物最基本的骨架是碳，由于碳原子的結(jié)構(gòu)特征使有機(jī)物具有龐大的數(shù)目和有著與無機(jī)化合物迥然不同的性質(zhì)。1824年，F(xiàn) Wohler發(fā)現(xiàn)了氰酸銨受熱分解成尿素，從此開創(chuàng)了有機(jī)合成的新紀(jì)元。19世紀(jì)60年代，布特列洛夫理論的提出，使有機(jī)化學(xué)理論成為一個(gè)完整的體系[1]。縱觀有機(jī)化學(xué)發(fā)展史，不難發(fā)現(xiàn)新事實(shí)新問題的提出不斷推進(jìn)有機(jī)化學(xué)的發(fā)展，例如著名的“反應(yīng)停”事件，促使化學(xué)家和藥學(xué)家深入開發(fā)手性藥物，全面研究對(duì)映體的制備。在這些學(xué)說的演變中，有機(jī)化學(xué)理論在不斷實(shí)踐中逐步完善。這正好印證了毛主席所說的“實(shí)踐，認(rèn)識(shí)，再實(shí)踐，再認(rèn)識(shí)”。

21世紀(jì)的化學(xué)已成為一門舉足輕重的學(xué)科，而有機(jī)化學(xué)作為他的一個(gè)分支[2]，必然會(huì)與其他學(xué)科有著密切聯(lián)系，因此有機(jī)化學(xué)與其他學(xué)科的交叉已經(jīng)成為一種必然趨勢。本文就當(dāng)前有機(jī)化學(xué)與中藥、西藥的交叉融合探討有機(jī)化學(xué)與藥學(xué)的關(guān)系。

1 中藥學(xué)的研究進(jìn)展

基于傳統(tǒng)中藥理論與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)緊密結(jié)合，中藥向現(xiàn)代化挺進(jìn)。我國政策提出“重要現(xiàn)代化就是要研究開發(fā)像青蒿素這樣的一類新中藥”[3]，眾多醫(yī)者將此作為終生目標(biāo)，探究出中藥發(fā)展新理論，并將新技術(shù)與中藥學(xué)結(jié)合，突破障礙，助力其發(fā)展。

1.1 “弱結(jié)合——顯效”理論

新型藥物研發(fā)的主要方式是面對(duì)已知靶標(biāo)設(shè)計(jì)靶向準(zhǔn)確、高效穩(wěn)定的藥物。以此為目的，以數(shù)量繁多的化合物數(shù)據(jù)庫作為來源，對(duì)確定的病理靶標(biāo)進(jìn)行模擬數(shù)據(jù)篩查，在短時(shí)間內(nèi)獲得新型高效藥物的候期名單[4-5]。此體系成為中藥探究的基準(zhǔn)，尋找高效親和性與選擇性的藥物。但是，中藥中這些活性小分子的探索十分困難，大部分研究者都在此碰壁，并開始反思“A disease, a target, a drug(一個(gè)疾病，一個(gè)靶標(biāo)，一個(gè)藥物)”是否為唯一的思路？以此為基本思路的藥學(xué)發(fā)展是否具有普遍性與適應(yīng)性。

最近的研究成果表明，藥效與其靶點(diǎn)親和性強(qiáng)弱并無必然的聯(lián)系，低親和藥物也有不錯(cuò)的療效，當(dāng)治療復(fù)雜疾病如Ⅱ型糖尿病、惡性腫瘤等，多靶標(biāo)、低親和力藥物要?jiǎng)儆趩伟袠?biāo)、高親和力藥物[6]。Aspirin便是多靶標(biāo)、低親和性藥物代表：起初用于消炎鎮(zhèn)痛，接著用于防治心腦血管疾病，最近還發(fā)現(xiàn)它能降低患多種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[7]?？汞懰幬锴噍锼匾彩侨踅Y(jié)合藥物的一員，研究者用青蒿素類似物鑒別出多個(gè)可以與青蒿素以共價(jià)結(jié)合的靶向蛋白，證實(shí)青蒿素的藥效是通過于多靶標(biāo)結(jié)合，也有研究指出青蒿素的抗癌作用是通過結(jié)合多個(gè)靶標(biāo)、多條細(xì)胞通路發(fā)揮療效[8]。

由藥理數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)得知，中藥里中藥成分中存在超十萬個(gè)能同時(shí)結(jié)合多個(gè)靶點(diǎn)、結(jié)合性低的未知次級(jí)代謝分子[9]。在此基礎(chǔ)上提出了“弱結(jié)合-顯效”理論：某個(gè)中藥能同時(shí)結(jié)合若干個(gè)靶點(diǎn)、與靶點(diǎn)親和性不高，當(dāng)與其結(jié)合的多個(gè)靶點(diǎn)滿足特定的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)條件時(shí)，可產(chǎn)生協(xié)同作用，產(chǎn)生顯著的表型效應(yīng)[10]。此理論也推廣到復(fù)方中六君子湯等多分子相互作用的研究，用數(shù)理模型和全新算法能在短時(shí)內(nèi)從化合物數(shù)據(jù)庫中尋找出有巨大潛力的藥物分子讓其發(fā)揮出最大療效和最低的毒副作用，弱結(jié)合性藥物可以成為高結(jié)合性藥物的補(bǔ)集，或以弱結(jié)合分子進(jìn)行新的探索，研發(fā)出治療復(fù)雜性疾病的解決方法，展示了中藥多靶點(diǎn)、整體協(xié)同作用的反應(yīng)機(jī)理[11]。

1.2 中藥與新技術(shù)的結(jié)合

中藥若與其他技術(shù)融合，可促進(jìn)中藥的創(chuàng)新與發(fā)展。例如，將納米技術(shù)融入藥物制劑中，藥效得到巨大突破：(1)提高藥效時(shí)間與反應(yīng)體積：當(dāng)藥物達(dá)到納米級(jí)時(shí)其溶解度大大提升，同時(shí)也增大了藥物作用表面積；(2)增加給藥途徑，藥物穩(wěn)定性得以提升[12]：曾經(jīng)用注射胰島素降低糖尿病患者的血糖，如今通過納米包裹保護(hù)胰島素來抵抗消化系統(tǒng)中各種酶和酸性物質(zhì)的攻擊[13]；(3)直觸作用靶細(xì)胞，降低毒副作用。利用納米粒子作為載體使藥物直達(dá)靶標(biāo)，目標(biāo)性強(qiáng)、高效、低毒、低劑量，對(duì)人體更加安全，如牛黃達(dá)到納米水平后，理化性質(zhì)發(fā)生巨大改變，靶向性極大提升[14]。納米技術(shù)的出現(xiàn)為中藥制劑的研發(fā)提供了新的思路，擁有巨大的發(fā)展?jié)摿Γ趯?shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展有著重要意義。

2 西藥的研究進(jìn)展

西藥以“單成分、單靶點(diǎn)、單疾病”而著稱，西藥的研發(fā)一直與有機(jī)化學(xué)息息相關(guān)。目前，人們生活水平的提高了，但越來越多的疑難雜癥的出現(xiàn)使得西藥不得不向各個(gè)領(lǐng)域拓展。在西藥研究中，有機(jī)合成藥物仍占主流，有機(jī)合成技術(shù)在藥物合成中得到更加廣泛的利用，并呈現(xiàn)了以下三種趨勢：

2.1 運(yùn)用有機(jī)合成技術(shù)對(duì)提取化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾

通過使用有機(jī)合成技術(shù)，可以將動(dòng)植物及微生物中具有藥理活性的化合物提取出來[15]，再使用諸如納米技術(shù)、超聲化學(xué)合成技術(shù)等對(duì)藥物進(jìn)行更新和改造。此種方法具有提取數(shù)量少，提取周期長，且提取出來的大部分化合物都具有藥物活性，只需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾就可以得到目標(biāo)藥物。

2.2 運(yùn)用組合化學(xué)進(jìn)行新藥的研發(fā)

通過對(duì)不同化合物的組合反應(yīng)生成大量新的化合物，再通過高通量篩選尋找具有生物活性的化合物或化合物群，確定分子組合結(jié)構(gòu)后，利用一定的技術(shù)實(shí)現(xiàn)批量的合成，并對(duì)藥理活性進(jìn)行跟蹤[16]。此種方法與以往從動(dòng)物或者微生物里提取藥物的方式不同，它不僅能將傳統(tǒng)藥物中的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)提取出來，還能極大地增加了合成的數(shù)量，使得合成的時(shí)間周期大大地縮短。

2.3 有機(jī)合成新技術(shù)的發(fā)展

為了使有機(jī)合成反應(yīng)更迅速、更完全，需要更新反應(yīng)條件，很多有機(jī)合成新技術(shù)不斷發(fā)展，使藥物研發(fā)更現(xiàn)代化。如近幾年推出的微波技術(shù)，它具有加熱均勻，操作簡單方便的優(yōu)點(diǎn)，符合當(dāng)代所提倡的綠色經(jīng)濟(jì)，現(xiàn)已成為有機(jī)合成加熱的主要方式[17]。又如，英國愛丁堡大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)使用納米級(jí)的鈀粒子進(jìn)入細(xì)胞，將實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)合成藥物的可能，有望實(shí)現(xiàn)定向治療靶細(xì)胞[18]?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展成為體系的3D打印技術(shù)，創(chuàng)新了藥物研發(fā)技術(shù)與速度，如美國國家安全局于2015年7月批準(zhǔn)了全球第一個(gè)3D打印藥品，研究人員最早使用粘結(jié)劑噴射技術(shù)進(jìn)行3D打印片劑的研發(fā)，使用該技術(shù)研發(fā)的片劑更加疏松多孔且易碎[19]。再如，光動(dòng)力療法能將光敏劑定位于靶組織，發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，定向殺死腫瘤細(xì)胞[20]，這些新技術(shù)將具有廣泛的應(yīng)用前景。

3 中西藥學(xué)的關(guān)系

中藥學(xué)在中華民族的千年歷史中一直綻放耀眼的光芒，它在中國醫(yī)學(xué)的價(jià)值無法估量，醫(yī)學(xué)著作便是有力的佐證?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》是對(duì)中國影響極大的一部醫(yī)藥學(xué)著作，被認(rèn)定為“醫(yī)之始祖”；《本草綱目》是中藥學(xué)術(shù)界集大成之作，在中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展中起了極大的促進(jìn)作用，達(dá)爾文在閱覽后也對(duì)其贊譽(yù)不已。

早在中世紀(jì)之前西藥就已被各類科學(xué)奠定了基礎(chǔ)，希波克拉底為以后的病理生理解剖研究奠定了思維基礎(chǔ)[21]，蓋倫也在人體解剖的基礎(chǔ)上對(duì)生理功能做出研究[22]。文藝復(fù)興后，哈維的《心血運(yùn)動(dòng)論》讓生命科學(xué)步入了正確的軌道[23]。19世紀(jì)后細(xì)胞學(xué)說被提出，對(duì)病理的研究深入到以細(xì)胞為單位[24]。一些植物藥的有效成分被提取出來，例如嗎啡，喹啉，阿司匹林相繼問世，藥物的合成與精制開始得到發(fā)展。西方醫(yī)學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)研究和分析論證也促進(jìn)了西藥的發(fā)展。

將中醫(yī)、西醫(yī)兩種醫(yī)學(xué)體系進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)注重的是宏觀辯證、天人合一、整體調(diào)和，以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，進(jìn)行辨證論治、五行調(diào)節(jié)得以祛除病灶。而西醫(yī)強(qiáng)調(diào)的是理性，用數(shù)據(jù)說話，血常規(guī)、CT、核磁共振等儀器將體液和組織器官的參數(shù)指標(biāo)寫在紙上，找到病變部位進(jìn)行治療。西藥的微觀體現(xiàn)有一定的局部選擇性，可能會(huì)造成不良反應(yīng)[25]。若使西藥靶向性與中藥的全局性結(jié)合，建成優(yōu)勢互補(bǔ)，中西醫(yī)學(xué)定能風(fēng)發(fā)泉涌。使用西藥治療腫瘤時(shí)，若加以蒙藥進(jìn)行結(jié)合治療，可對(duì)西藥毒性產(chǎn)生拮抗、增強(qiáng)患者免疫、提高療效、縮短治療時(shí)間、減輕不良反應(yīng)的理想效果[26]。但是兩者之間聯(lián)系卻無法解釋透徹，可以嘗試兩種體系同時(shí)理解，尋找規(guī)律，達(dá)到二者融合。如對(duì)甘草在中西藥兩個(gè)體系進(jìn)行分析，甘草在中藥學(xué)理論的藥性歸結(jié)為“味甘為土之正位，凡毒得土則化，故大甘之味可以解毒”[27]；現(xiàn)代藥物分析中得出甘草甜素是甘草解毒的關(guān)鍵所在：(1)吸附毒物，減少毒物吸收；(2)增強(qiáng)機(jī)體對(duì)毒物的耐受能力；(3)增加肝臟的自身排毒代謝能力[28]?！案势健睂?duì)應(yīng)著“解毒”，找到兩者藥理分析的共性，進(jìn)行雙向交流與學(xué)習(xí)，二者雙流匯源，以此及彼，使醫(yī)學(xué)上升到新的高度。

屠呦呦院士也指出了中藥的發(fā)展方向：“中醫(yī)的發(fā)展關(guān)鍵是中西醫(yī)結(jié)合”[29]。中西藥結(jié)合是時(shí)代潮流的產(chǎn)物，也是必然的結(jié)果。若以有機(jī)化學(xué)為媒介，兩者取長補(bǔ)短，進(jìn)行優(yōu)勢互補(bǔ)，定會(huì)使當(dāng)代醫(yī)學(xué)上升到一個(gè)全新的高度，為世界醫(yī)學(xué)的發(fā)展翻開新篇章，中西藥結(jié)合有著重大意義。

4 有機(jī)化學(xué)在西藥研發(fā)中的應(yīng)用

4.1 有機(jī)化學(xué)在西藥合成中的應(yīng)用

研發(fā)新藥最好的方式莫過于對(duì)舊藥的改良，運(yùn)用有機(jī)化學(xué)這一工具修飾成藥效更顯著的新藥。在舊藥的改造過程中出現(xiàn)了許多新的合成方法，如N-苯丙烯酰氨基酸類化合物[30]，由于合成過程中找到了新的酰胺鍵生成方法，使得N-苯丙烯酰氨基酸類化合物的合成更環(huán)保和經(jīng)濟(jì)。又如說世界上最早用來治療前列腺疾病的有機(jī)化學(xué)合成藥物尼魯米特，因其具有一定的副作用使其失去了應(yīng)用市場，但運(yùn)用新的合成技術(shù)，將尼魯米特中的硝基合理替換成氰基后就產(chǎn)生了新的藥物比卡魯胺，但是該藥物還有一定的毒副作用，這又促進(jìn)了恩雜魯胺的合成[17]。藥物合成是一個(gè)漫長的過程，也充滿機(jī)遇和挑戰(zhàn)。在充滿挑戰(zhàn)性的藥物合成會(huì)經(jīng)常面臨失敗，這也導(dǎo)致很多吸收性不強(qiáng)、強(qiáng)毒副作用強(qiáng)、不能直接藥用，但具有生物活性的中間體出現(xiàn)。如果運(yùn)用有機(jī)化學(xué)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行一些小的變換和修飾，即可得到具有優(yōu)良化學(xué)性質(zhì)的化合物。最新的研究表明，小分子藥物結(jié)構(gòu)上的改變將引起藥物性質(zhì)的重大改變，如三氯殺蟲酯類似物的甲氧基處于不同的部位[31]，將如蝴蝶效應(yīng)一樣使其功效發(fā)生巨大的變化。

4.2 有機(jī)化學(xué)在西藥代謝中的作用

研究藥物代謝的科學(xué)統(tǒng)稱為藥物代謝動(dòng)力學(xué)[32]，它是定量研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)隨時(shí)間變化的一門學(xué)科。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，很多化合物由于其ADME不理想而被淘汰[33]。因此，早期階段運(yùn)用有機(jī)化學(xué)手段提高藥物的ADME，可以提高藥物利用的成功率，從而節(jié)約成本。例如，銨鹽溶解性較好，性質(zhì)穩(wěn)定，可將難溶于水的胺類化合物制成相應(yīng)的鹽；還可以通過改變藥物的結(jié)構(gòu)增加藥物水溶性、溶解度和離解度來提高藥物的吸收率。由于其擁有能參與藥物代謝的P450混合氧化酶系統(tǒng)的存在，使得肝臟成為了機(jī)體進(jìn)行藥物代謝的主要場所[34]，藥物在肝臟中如果不能夠充分代謝會(huì)使得藥物在體內(nèi)蓄積而產(chǎn)生毒副作用。具有良好臨床效果的藥物，應(yīng)具備適中的溶解度、吸收率和蛋白結(jié)合率[35]、較低的毒副作用以及在體內(nèi)良好的穩(wěn)定性，這就需要利用有機(jī)化學(xué)這個(gè)強(qiáng)大的結(jié)構(gòu)修飾能力了。

5 有機(jī)化學(xué)在中藥中的應(yīng)用

5.1 有機(jī)化學(xué)在中藥提純、分離中的應(yīng)用

中藥是我國的璀璨瑰寶，對(duì)醫(yī)學(xué)和生理學(xué)有巨大貢獻(xiàn)[36]，在過去幾十年間，有一半以上已獲批準(zhǔn)上市的藥物直接或間接來源于中藥[37]。中藥有效成分常為二級(jí)代謝產(chǎn)物，由于其作用靶點(diǎn)多、作用機(jī)理難以探知，這對(duì)中藥分離和分析技術(shù)提出了更高的要求，需要使用選擇性良好、靈敏度高和能夠同時(shí)分析多種化合物且準(zhǔn)確度好的儀器來進(jìn)行中藥成分的分析。如今藥物分析技術(shù)與日俱增，為中藥提取、分離、純化、結(jié)構(gòu)鑒定提供有力的技術(shù)支持。青蒿素傳統(tǒng)提取方法是水溶法，因?yàn)槠渌苄圆顚?dǎo)致樣品提取率極低。屠呦呦推翻傳統(tǒng)方法，嘗試低溫提取，使用乙醚回流、冷浸方法，用堿液去除酸性部位制得樣品[38]。屠呦呦使得青蒿素重獲新生，在抗瘧事業(yè)上獲得了成就，得到了世界的肯定。

在川牛膝多糖分離中，利用復(fù)合酶法提取多糖，再通過抽濾、減壓濃縮和離心等技術(shù)獲得粗多糖，然后進(jìn)行陰離子交換柱層析與凝膠過濾柱層析分離、純化，多糖含量得以提升[39]。丹參是傳統(tǒng)中藥材，其中的主要成分是丹參醌與酚酸類，在心血管疾病和抑制癌細(xì)胞增殖方面有較顯著的效果，用HPLC法對(duì)丹參有效成分進(jìn)行分離、富集和純化，得到的丹參酮ⅡA產(chǎn)率高，能很好控制藥材質(zhì)量[40]。

如今，許多新方法與新思路層出不窮，如超聲提取法和微波萃取法保障了有效成分的提取速率和效率[37]，QuEChERS(Quick、Easy、Cheap、Rugged、Safe)與HPLC-Q-TOF-MS分析法對(duì)木脂素成分有選擇性好、靈敏度高和準(zhǔn)確度高等優(yōu)勢，能準(zhǔn)確分析樣品的差異[41]。用酶促-超聲波法提取蒲公英活性成份，提取工藝穩(wěn)定，樣品在純度、含量等方面更加優(yōu)越[42]。利用超濾親和-液相色譜技術(shù)獲取毛菊苣提取物，比傳統(tǒng)技術(shù)效果更好[43]。

5.2 有機(jī)化學(xué)在中藥成分結(jié)構(gòu)鑒定中的作用

物質(zhì)結(jié)構(gòu)決定其性質(zhì)，是亙古不變的規(guī)律。對(duì)藥物分析主要從結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)為切入點(diǎn)，探討藥物的藥效活性和作用機(jī)理等特性，進(jìn)行改性、合成和簡化，確定藥物分子骨架和活性官能團(tuán)。有機(jī)物分子骨架結(jié)構(gòu)多樣，連接方式復(fù)雜，活性官能團(tuán)多樣，空間位阻效應(yīng)使分子結(jié)構(gòu)鑒定難度增加[44]?，F(xiàn)代儀器稱為結(jié)構(gòu)鑒定提供了便利，運(yùn)用色譜、光譜、質(zhì)譜等技術(shù)綜合分析，確定了青蒿素分子式與分子量，通過X射線衍射確定了青蒿素結(jié)構(gòu)為含過氧基鍵的新型倍半萜內(nèi)酯[45]；在川牛膝多糖樣品鑒定中利用紫外掃描檢驗(yàn)是否有雜質(zhì)，采用HPLC法和電泳法測定純，用核磁共振、甲基化分析、還原裂解和GC-MS分析展示了川牛膝中有一高度分支的果聚糖[39]；在朱頂紅活性成分鑒定時(shí)利用核磁共振技術(shù)確定純化結(jié)晶黃烷類[46]；利用紅外光譜測定出蒲公英多糖活性成分主要為吡喃糖[42]；用質(zhì)譜和核磁共振氫譜判斷丹參活性成分結(jié)構(gòu)為丹參二萜醌類等[40]?，F(xiàn)代儀器在中藥成分的定性和定量分析中發(fā)揮越來越重要的作用，新型分析分析方法與分析手段的出現(xiàn)是中藥學(xué)發(fā)展的契機(jī)，將會(huì)促進(jìn)中藥在中醫(yī)藥領(lǐng)域更廣泛的運(yùn)用與發(fā)展。

綜上所述，科技發(fā)展的大浪潮來襲，學(xué)科之間的知識(shí)壁壘得以打破，各學(xué)科交互更為緊密，有機(jī)化學(xué)在中西藥物研發(fā)中占據(jù)越來越重要的地位，極大地推動(dòng)著藥學(xué)行業(yè)的發(fā)展與進(jìn)步。