醋酸甲羥孕酮輔助腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜癌的臨床療效及對(duì)血清CA-125和MMP-9的影響

李 玲 李惠敏 付明英

子宮內(nèi)膜癌是1種常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)生于子宮內(nèi)膜上，多發(fā)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性[1]，主要原因是患者卵巢功能減退，黃體退化，造成孕激素水平降低或消失，引起下丘腦-垂體-性腺軸紊亂，使得雌激素水平異常升高且作用時(shí)間延長(zhǎng)，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜出現(xiàn)增生、病變[2]。早期以手術(shù)治療為主，腹腔鏡手術(shù)作為現(xiàn)階段較為流行的手術(shù)方式，能夠在創(chuàng)傷小的基礎(chǔ)上，對(duì)癌變組織進(jìn)行切除和周圍淋巴細(xì)胞清掃，但術(shù)后易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[3]。而醋酸甲羥孕酮是一種類孕激素藥物，能夠?qū)Υ萍に仄疝卓棺饔?，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前醋酸甲羥孕酮臨床多用于子宮內(nèi)膜癌患者的保守治療[4]。本次研究設(shè)立對(duì)照組和觀察組，2組患者均進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)切除癌變組織，觀察組在此基礎(chǔ)上在術(shù)后應(yīng)用醋酸甲羥孕酮輔助治療，通過(guò)觀察、分析患者術(shù)后生活質(zhì)量、血清腫瘤標(biāo)志物、轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)分子及炎性水平，探究醋酸甲羥孕酮在子宮內(nèi)膜癌患者腹腔鏡術(shù)后的應(yīng)用效果，為臨床預(yù)防腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意后，選取2017年6月至2018年6月我院收治的子宮內(nèi)膜癌患者76例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組均38例。對(duì)照組患者年齡42～78歲，平均年齡(65.43±6.36)歲；病程1～3年，平均病程(2.13±0.54)年；Dukes分期，A期患者15例，B期患者14例，C期患者9例[5]。觀察組患者年齡43～76歲，平均年齡(66.34±7.17)歲；病程1～3年，平均病程(2.24±0.37)年；Dukes分期，A期患者13例，B期患者15例，C期患者10例。2組患者年齡、病程、Dukes分期等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均符合《婦科惡性腫瘤分期及臨床實(shí)踐指南》中子宮內(nèi)膜癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②既往無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或精神疾病，可配合治療的患者；③無(wú)凝血功能異常的患者；④近期無(wú)激素類藥物使用者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎等器官疾病患者；②合并其他器官、組織惡性腫瘤患者；③既往子宮內(nèi)膜癌治療史患者；④對(duì)醋酸甲羥孕酮過(guò)敏或耐藥患者。

1.3 方法

2組患者入院后完成相關(guān)檢查檢驗(yàn)，均進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)：患者取膀胱截石位，麻醉后留置導(dǎo)尿管，放置舉宮器，于臍和劍突之間作進(jìn)鏡口，充入CO2建立氣腹，壓力維持在12～15 mmHg，分別于左右麥?zhǔn)宵c(diǎn)、臍部與恥骨聯(lián)合之間作操作孔，對(duì)盆腹腔進(jìn)行探查和對(duì)癌變組織、周圍淋巴結(jié)的清掃，沖洗盆腹腔，撤銷氣腹，縫合腹膜，結(jié)束手術(shù)。術(shù)后2組患者均予以抗感染、鎮(zhèn)痛等常規(guī)治療手段。觀察組患者在此基礎(chǔ)上，于術(shù)后第5天開始服用醋酸甲羥孕酮片，0.5 g/次，1次/天，堅(jiān)持服用6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 生活質(zhì)量評(píng)分 采用歐洲癌癥研究與治療組織的生活質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)[7]對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括軀體功能、角色功能、社會(huì)功能、總健康狀況4個(gè)方面，得分越高，表示患者功能狀態(tài)及生活質(zhì)量越高。

1.4.2 血清腫瘤標(biāo)志物 采集患者清晨空腹靜脈血液3 ml，離心沉淀后留取血清，采用化學(xué)發(fā)生活質(zhì)量光法，使用ADVIA Centaur CP分析儀對(duì)患者血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125(CA-125)水平進(jìn)行檢測(cè)；采用ELISA法檢測(cè)患者甲殼質(zhì)酶蛋白-40(YKL-40)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCAg)水平，均采用瑞典康乃格公司生產(chǎn)試劑盒，深圳雷杜Rayto6100型酶標(biāo)儀。

1.4.3 轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)分子及炎癥因子 采集患者清晨空腹靜脈血液3 ml，離心沉淀后留取血清，采用ELISA雙抗體夾心法檢測(cè)患者基質(zhì)金屬酶-9(MMP-9)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-4(IL-4)水平，檢驗(yàn)試劑盒均來(lái)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 生活質(zhì)量評(píng)分比較

治療前，2組患者的軀體功能、角色功能、社會(huì)功能、總健康狀況評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組患者的軀體功能、角色功能、社會(huì)功能、總健康狀況評(píng)分均升高，觀察組患者各評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，2組患者的CA-125、YKL-40、SCCAg水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組患者的CA-125、YKL-40、SCCAg水平均降低，觀察組患者顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 Q LQ-C30量表評(píng)分比較分)

注：①為與本組治療前比較，P<0.05。

表2 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

注：①為與本組治療前比較，P<0.05。

2.3 轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)分子

治療前，2組患者的MMP-9、VEGF水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組患者的MMP-9、VEGF水平均降低，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 炎癥因子

治療前，2組患者的hs-CRP、TNF-α、IL-4水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，2組患者的hs-CRP、TNF-α、IL-4水平均降低，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 2組患者M(jìn)MP-9、VEGF水平比較

注：①為與本組治療前比較，P<0.05。

表4 2組患者治療前后炎癥因子水平比較

注：①為與本組治療前比較，P<0.05。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌患者手術(shù)治療后，降低組織殘留腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移對(duì)提高手術(shù)成功率具有積極意義。醋酸甲羥孕酮能抑制患者體內(nèi)轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)分子的表達(dá)，改善炎癥環(huán)境，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，在術(shù)后輔助治療中具有重要作用[8]。

新生血管的形成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移具有重要意義，可嚴(yán)重影響患者預(yù)后情況[9]。VEGF是一種促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的因子，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的作用，其又被稱為血管通透因子，通過(guò)提高血管的通透性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落后侵入血管隨血液循環(huán)進(jìn)入其他器官、組織，為腫瘤的轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)提供了有利的條件[10]。而MMP-9作為基質(zhì)金屬蛋白酶中的一種，其具有降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)的作用，當(dāng)患者正常細(xì)胞受到腫瘤細(xì)胞侵襲時(shí)，其水平升高，造成細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生降解，局部組織進(jìn)行重塑，提高了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，且其能夠通過(guò)釋放VEGF參與新生血管的形成，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞更易發(fā)生轉(zhuǎn)移[11-12]。因此，MMP-9及VEGF均可作為觀察腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力及嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。本次研究發(fā)現(xiàn)治療后，2組患者M(jìn)MP-9、VEGF水平均降低，但觀察組明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即腹腔鏡手術(shù)清理腫瘤細(xì)胞后，使用醋酸甲羥孕酮能夠有效降低腫瘤轉(zhuǎn)移的能力，提高手術(shù)成功率。腹腔鏡手術(shù)通過(guò)對(duì)病灶組織切除和清掃，有效抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低了腫瘤細(xì)胞合成及分泌的MMP-9及VEGF水平[13]。而醋酸甲羥孕酮是一種孕激素類藥物，直接作用于下丘腦，其能夠有效改善患者體內(nèi)激素水平的紊亂，從而抑制腫瘤細(xì)胞受激素水平波動(dòng)而發(fā)生轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)，同時(shí)其能夠抑制MMP-9及VEGF 的表達(dá)，有效降低患者其在患者體內(nèi)水平，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)，降低血管通透性，減少新生血管的形成，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的作用[14]。

炎性因子的聚集可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)，且新生血管的形成又受到患者血清炎性因子水平的影響[15]。hs-CRP是在組織損傷發(fā)生炎癥反應(yīng)后肝臟產(chǎn)生的一種蛋白，其是急性期炎癥的標(biāo)志物，可造成血管內(nèi)皮的損傷，刺激VEGF的分泌，形成腫瘤新生血管[16]；TNF-α是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，引起血管炎癥，導(dǎo)致血管功能的改變，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)展、轉(zhuǎn)移[17]；IL-4不僅可以參與炎癥反應(yīng)，其還能導(dǎo)致血小板(PLT)的增多，高水平的PLT導(dǎo)致患者出現(xiàn)凝血功能的異常，血流速度減慢，造成循環(huán)中腫瘤細(xì)胞的聚集，更利于腫瘤細(xì)胞突破基膜向其他組織、器官發(fā)生轉(zhuǎn)移[18]。本次研究發(fā)現(xiàn)治療后，2組患者的hs-CRP、TNF-α、IL-4水平均降低，但觀察組患者顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即在腹腔鏡手術(shù)后，服用醋酸甲羥孕酮更利于抑制患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞在侵襲正常細(xì)胞過(guò)程中，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生缺氧和壞死，刺激炎性細(xì)胞釋放大量炎性因子，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步的增殖，腹腔鏡手術(shù)通過(guò)切除癌變組織后，減少了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，一定程度抑制炎癥反應(yīng)，但手術(shù)屬于侵入性操作，可能導(dǎo)致炎癥因子水平的升高[19]。醋酸甲羥孕酮不僅能夠通過(guò)改善患者激素水平來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，還能夠通過(guò)降低MMP-9及VEGF水平，減少血管屏障功能的損傷，減輕炎癥反應(yīng)，抑制炎癥因子的釋放，改善炎癥環(huán)境[20]。

本次研究發(fā)現(xiàn)2組患者CA-125、YKL-40、SCCAg水平均降低，但觀察組顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組患者的軀體功能、角色功能、社會(huì)功能、總健康狀況評(píng)分均升高，但觀察組患者顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組患者通過(guò)進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行切除和清掃，再聯(lián)合應(yīng)用醋酸甲羥孕酮以抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)，降低了患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平，提高了手術(shù)成功率，更利于患者生活質(zhì)量的提高，這與李婷等的研究結(jié)論一致[21]。

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌患者腹腔鏡手術(shù)后應(yīng)用醋酸甲羥孕酮進(jìn)行輔助治療，能夠更有效改善炎癥環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，提高手術(shù)成功率，有利于患者術(shù)后的恢復(fù)。