貝伐單抗與卡鉑結(jié)合治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的療效

陳 婧 李冬雷 張旭宇 高玉華 王艷麗

非小細胞肺癌是1種常見的惡性腫瘤，發(fā)病率與死亡率比較高，臨床研究表明，全球每年約150萬人被確診為肺癌，其中80%以上為非小細胞肺癌[1]，嚴重威脅著患者的生命安全。大部分非小細胞肺癌患者確診時已達到晚期，中位生存期僅為1個月左右，癌細胞多表現(xiàn)為浸潤性生長狀態(tài)[2]。晚期非小細胞肺癌最常見的并發(fā)癥為惡性胸腔積液，研究報道其與癌細胞向胸膜浸潤有著密不可分的聯(lián)系，在治療方面可以通過局部化療及胸腔引流延緩病情[3]。傳統(tǒng)治療惡性胸腔積液，主要是使用鉑類化療藥物，這類藥物對癌細胞具有極強的殺傷力，然而療效有限。近年來，貝伐單抗被作為治療惡性腫瘤的靶向藥物，其對血管新生具有抑制作用，阻斷癌細胞生長途徑，為探究貝伐單抗與卡鉑結(jié)合治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的療效，特收集我院60例患者進行研究，現(xiàn)總結(jié)匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年6月至2017年6月收治的60例非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者。所有患者根據(jù)入院先后順序進行分組，分兩組各30例，對照組和觀察組。觀察組：男性18例，女性12例，年齡為51～68歲，平均年齡為(61.5±3.6)歲，其中腺癌16例，鱗癌12例，腺磷癌2例，其中Ⅲ期16例，Ⅳ期14例；對照組：男性19例，女性11例，年齡為52～69歲，平均年齡為(61.1±3.5)歲，其中腺癌15例，鱗癌12例，腺磷癌3例，其中Ⅲ期17例，Ⅳ期13例。納入標準：①經(jīng)過臨床診斷及病理學檢查確診，符合國際非小細胞肺癌惡性胸腔積液診斷標準[4]；②所有患者明確研究目的，并簽署知情同意書；獲得醫(yī)學倫理會批準；③預(yù)計生存期>3個月。排除標準：①合并嚴重器質(zhì)性病變者；②存在重要臟器疾病者及伴隨心、肝、腎功能疾病者；③有精神障礙和意識不清患者；④存在藥物過敏史患者；⑤入組前接受過其他化療藥物及生物制劑治療者；⑥癌細胞出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移[5]；兩組患者一般資料比較無顯著差異，P>0.05。

1.2 方法

兩組患者入院后均給予胸腔穿刺，常規(guī)留置中心靜脈導(dǎo)管，將胸腔積液抽出并給予持續(xù)引流，一般2～3 d。對照組：給予單純卡鉑(山東北大高科華泰制藥有限公司，國藥準字H37020118)治療，以50 mg/kg實施胸腔內(nèi)注射，3周1次，治療3次。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加用貝伐單抗(F.Hoffmann-La Roche Ltd，國藥準字S20120069)治療，5 mg/kg，3周1次，連續(xù)治療3次。

1.3 觀察指標

對兩組患者治療前后胸腔積液腫瘤標志物含量、血管新生分子、侵襲性生長分子含量以及臨床治療效果進行綜合評價[6]。依據(jù)WHO療效評價標準：①完全緩解：治療后胸腔積液完全消失，持續(xù)>4周；②部分緩解：胸腔積液減少>50%，持續(xù)>4周；③疾病穩(wěn)定：胸腔積液減少<50%，無明顯增加；④疾病進展：胸腔積液不減反升，持續(xù)增加[7]。治療總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組患者治療前后胸腔積液中腫瘤標志物含量比較

治療前，兩組患者胸腔積液腫瘤標志物含量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，經(jīng)過不同方式治療，觀察組患者胸腔積液中CEA、SCCAg等腫瘤標志物含量明顯降低，顯著低于對照組，兩組數(shù)據(jù)差異明顯，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組與對照組患者治療前后胸腔積液中癌腫瘤標志物含量比較

注：*為與同組治療前相比，P<0.05；△為與對照組比較，P<0.05。

2.2 兩組患者胸腔積液中血管新生分子含量比較

治療前兩組患者胸腔積液中血管新生分子含量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者VEGF、VEGFR等含量均有所改善，優(yōu)于治療前(P<0.05)，但觀察組治療后顯著優(yōu)于對照組治療后，兩組數(shù)據(jù)差異明顯，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者胸腔積液中血管新生分子含量比較

注：*為與同組治療前相比，P<0.05；△為與對照組比較，P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后胸腔積液中侵襲性生長分子含量比較

治療前兩組患者MMP7、MMPl0等各項侵襲性生長分子含量差異不大(P>0.05)，治療后其胸腔積液侵襲性生長分子含量均明顯改善，且觀察組改善幅度更大，明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，兩組數(shù)據(jù)差異明顯，具有統(tǒng)計學有意義，見表3。

表3 兩組患者治療前后胸腔積液中侵襲性生長分子含量比較

注：*為與同組治療前相比，P<0.05；△為與對照組比較，P<0.05。

2.4 兩組患者臨床治療情況比較

治療后觀察組完全緩解16例，部分緩解11例，總有效率為90.0%，對照組總有效率為66.7%，兩組數(shù)據(jù)比較有顯著差異，有統(tǒng)計學意義，見表4。

表4 觀察組與對照組患者臨床治療情況比較(例，%)

3 討論

臨床研究報道，晚期非小細胞肺癌惡性胸腔積液主要是由于癌細胞增值及向胸膜浸潤引起的，局部實施卡鉑化療藥物治療，能夠于患者胸腔形成高濃度藥物，對癌細胞具有極強的殺傷力[8]，應(yīng)用廣泛。而作為VEGF人源化單克隆抗體，貝伐單抗能夠與VEGF結(jié)合，對血管新生、細胞生長起到抑制作用。通常癌細胞浸潤胸膜形成胸腔積液，期間會合成CEA、SCCAg等腫瘤標志分子，其分布在胸腔積液內(nèi)，兩組患者治療后腫瘤標志分子含量均有所減少，但觀察組患者胸腔積液中各項指標含量均較對照組低(P<0.05)，說明貝伐單抗與卡鉑聯(lián)用對胸腔內(nèi)浸潤癌細胞殺傷作用更強，優(yōu)于藥物單用。

惡性腫瘤疾病在進展中普遍表現(xiàn)為血管新生特征，新生血管通透性高，容易出現(xiàn)血漿蛋白外滲，對胸膜內(nèi)外滲透壓會產(chǎn)生一定的影響，進而推動胸腔積液進程[9]。與此同時新生血管能夠為癌細胞增殖提供營養(yǎng)支持，為癌細胞浸潤創(chuàng)造條件，加快胸腔積液生成。作為血管新生極為重要的因子，VEGF是貝伐單抗的主要作用靶點，通過局部VEGFR合成及分泌推動內(nèi)皮細胞生長，誘導(dǎo)新生血管的形成[10]。而PTN則能夠?qū)?nèi)皮細胞轉(zhuǎn)化、增殖起到誘導(dǎo)作用，創(chuàng)造有利于血管新生的局部環(huán)境，導(dǎo)致胸腔積液的生成，因此可以作為非小細胞肺癌惡性胸腔積液治療效果的重要監(jiān)測指標[11]。本次研究顯示，貝伐單抗與卡鉑聯(lián)合治療的觀察組，治療后血管新生分子含量明顯降低，提示其治療有效性。

另外，惡性胸腔積液的形成與癌細胞向胸膜侵襲生長密切相關(guān)，其中MMP7與MMP10是癌細胞侵襲的重要金屬蛋白酶，其能夠?qū)毎饣|(zhì)多種成分進行降解[12]，而且能夠?qū)-cadherin降低，為細胞運動、侵襲創(chuàng)造了有利的條件。TIMP1及TIMP2則能夠?qū)MP7催化活性起到抑制作用，通過對上述指標的觀察能夠明確患者的治療情況及預(yù)后[13]。該研究中觀察組患者接受治療后MMP7與MMP10呈降低趨勢，TIMP1及TIMP2水平明顯提升，提示藥物聯(lián)合治療對胸腔積液中侵襲性生長分子的改善作用。國外學者Sekine A,Satoh H,Baba等在研究中對36例非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者給予卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療，其VEGF指標明顯改善，治療總有效率達到91.7%，與本次研究結(jié)果的90.0%相似。

綜上所述，對非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者給予貝伐單抗與卡鉑聯(lián)合治療，可抑制血管新生及細胞侵襲，有利于對癌細胞的殺傷，效果顯著，可廣泛應(yīng)用于臨床。