2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯的合成*

宋 皓，陳 輝，彭 冠，歐陽婷，付 敏

(1 江西青峰藥業(yè)有限公司，江西 贛州 341000；2 江西科維協(xié)同創(chuàng)新藥物有限公司，江西 贛州 341000)

癲癇(epilepsy)即俗稱的“羊角風”或“羊癲風”，是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。據(jù)中國最新流行病學資料顯示，國內(nèi)癲癇的總體患病率為7.0‰，年發(fā)病率為28.8/10萬，1年內(nèi)有發(fā)作的活動性癲癇患病率為4.6‰。據(jù)此估計中國約有900萬左右的癲癇患者，其中500～600萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40萬，在中國癲癇已經(jīng)成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見病。普瑞巴林是一種常見的抗癲癇藥，對緩解患者的癥狀有極大的作用。

普瑞巴林化學名稱(S)-3-氨基酸-5-甲基乙酸。是一種由美國輝瑞公司研發(fā)的抗癲癇藥物。2004年7月歐洲藥物評估局(EMEA)批準其用于治療外周圍神經(jīng)痛和部分性癲癇發(fā)作，商品名為Lyrica；同年12月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療糖尿病型的外周圍神經(jīng)痛和皰疹后神經(jīng)痛[1]；2005年6月美國FDA批準用于添加治療成人部分性癲癇發(fā)作[2]。

Grote等[3-5]報道了用異戊醛與丙二酸二乙酯縮合、經(jīng)Michael加成、水解和脫羧、催化氫化，最后通過(S)-(+)-扁桃酸(即1-羥基苯乙酸)拆分得到普瑞巴林的工業(yè)化制備方法(見圖1)。

圖1 普瑞巴林的合成路線Fig.1 Synthetic route of pregabalin

由于合成中用到(S)-(+)-扁桃酸拆分，后續(xù)解離及純化過程中會用到異丙醇，兩者會反應生成2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯雜質(zhì)，對成品質(zhì)量形成潛在的風險，目前市場上無該雜質(zhì)的對照品銷售，因此制備高純度的2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯對于普瑞巴林中該雜質(zhì)的控制和定量研究具有重要意義。本文以1-羥基苯乙酸以起始原料，經(jīng)酰化和酯化兩步反應，合成了2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯，產(chǎn)物收率高，純度可達到對照品的要求，其合合成路線如圖2所示。

圖2 2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯的合成路線Fig.2 Synthetic route of isopropyl 2-hydroxy-2-phenylacetate

1 實 驗

1.1 實驗儀器

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市予儀器有限責任公司；N-1300型EYELA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，東京理化器械株式會社；ZF-113型三用紫外分析儀，上海和勤分析儀器有限公司；WRR型熔點儀，上海精密科學儀器有限公司；Avance 400 MHz 核磁共振儀，瑞士Bruker公司；Surveyor-MSQ型高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，賽默飛世爾科技公司；LC-20AT高效液相色譜儀，日本島津科技有限公司。

1.2 原料與試劑

1-羥基苯乙酸(AR)，上海瀚鴻科技股份有限公司；異丙醇(AR)，天津市科密歐化學試劑有限公司；二氯亞砜(CP)，山東凱盛新材料股份有限公司；二氯甲烷(AR)，天津市科密歐化學試劑有限公司；乙酸乙酯(AR)，天津市科密歐化學試劑有限公司。

1.3 實驗操作

1.3.1 2-羥基-2-苯基乙酰氯(2)的合成

在裝有干燥管的250 mL三口瓶中加入1-羥基苯乙酸10.0 g(65.7 mmol)，二氯甲烷100 mL，磁力攪拌，降溫至0 ℃以下，緩慢滴加二氯亞砜7.82 g(65.7 mmol)，滴完，0 ℃保溫2 h，再升至室溫反應4 h，TLC監(jiān)測反應結束后，于 45 ℃以下減壓濃縮除去溶劑，濃縮物即為2-羥基-2-苯基乙酰氯，直接用于下步投料。

1.3.2 2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯(3)的合成

上步得到的濃縮物中加入100 mL異丙醇，磁力攪拌，升溫回流反應2 h，TLC監(jiān)測反應結束后，減壓濃縮，剩余物加入100 mL二氯甲烷，依次用50 mL 5%碳酸氫鈉溶液，50 mL水，50 mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到的固體用50 mL乙酸乙酯重結晶，得8.2 g白色結晶狀固體，即2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯(3)。HPLC純度99.39%，m. p. 31.0～32.5 ℃，收率64.26%。

1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.11～1.12(d，3H，J=6 Hz),1.28～1.30(d，3H，J=6.4 Hz)，3.54(S，1H)，5.05～5.11(m，1H)，5.13(s，1H)，7.32～7.42(m，5H)。

13C-NMR(400 MHz，CDCl3)：21.36, 21.66, 70.07, 72.94, 126.43, 128.23, 128.44, 138.61, 173.18。

ESI-MS(m/z): 217.0[M+Na]+。

2 結果與討論

(1)產(chǎn)物經(jīng)HPLC測定了其純度，再經(jīng)MS、1H-NMR、13C-NMR等確定了其結構

在第一步2-羥基-2-苯基乙酰氯合成的反應中，筆者曾嘗試直接用二氯亞砜做溶劑，升溫回流反應，但是TLC發(fā)現(xiàn)有較多的雜點，而且反應液顏色也較深，推測可能是反應溫度較高，而且二氯亞砜用量也較大，可能會有1-羥基苯乙酸的二聚體雜質(zhì)生成，故在后續(xù)反應中將二氯亞砜用量降低，并且反應溫度也降至0 ℃以下，結果所得產(chǎn)物雜點較少，產(chǎn)物較純。

第二步酯化反應步驟中，反應完畢需用碳酸氫鈉中和上一步可能殘留的少量二氯亞砜，以免對產(chǎn)物有破壞作用，有機相經(jīng)洗滌干燥濃縮等步驟所得產(chǎn)物為油狀物，可能是少量的雜質(zhì)影響了其結晶，故用乙酸乙酯重結晶，去除了雜質(zhì)后可得到性狀較好的白色固體。

(2)質(zhì)譜測試分析結果

圖3 2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯的MS譜圖Fig.3 MS spectra of isopropyl 2-hydroxy-2-phenylacetate

解析：ESI-MS正離子質(zhì)譜圖中在m/z 217處的較強離子峰對應于樣品的[M+Na]+離子，可知樣品分子量為194，因此可以確定樣品分子量與2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯雜質(zhì)分子量一致。

3 結 論

1-羥基苯乙酸在二氯甲烷中與二氯亞砜反應形成2-羥基-2-苯基乙酰氯，再與異丙醇反應生成2-羥基-2-苯基乙酸異丙酯，經(jīng)濃縮、萃取、再濃縮等步驟得目標產(chǎn)物，HPLC純度99.39%，收率為64.26%，經(jīng)MS、1H-NMR、13C-NMR等確定了其結構。

在第一步2-羥基-2-苯基乙酰氯合成的反應中，筆者曾嘗試直接用二氯亞砜做溶劑，升溫回流反應，但是TLC發(fā)現(xiàn)有較多的雜點，而且反應液顏色也較深，推測可能是反應溫度較高，而且二氯亞砜用量也較大，可能會有1-羥基苯乙酸的二聚體雜質(zhì)生成，故在后續(xù)反應中將二氯亞砜用量降低，并且反應溫度也降至0 ℃以下，結果所得產(chǎn)物雜點較少，產(chǎn)物較純。

第二步酯化反應步驟中，反應完畢需用碳酸氫鈉中和上一步可能殘留的少量二氯亞砜，以免對產(chǎn)物有破壞作用，有機相經(jīng)洗滌干燥濃縮等步驟所得產(chǎn)物為油狀物，可能是少量的雜質(zhì)影響了其結晶，故用乙酸乙酯重結晶，去除了雜質(zhì)后可得到性狀較好的白色固體。