載藥微球化療栓塞治療在肝癌肝移植術(shù)前應(yīng)用的現(xiàn)狀與進(jìn)展

王浩 高海軍 伊正甲 陳光

天津市第一中心醫(yī)院放射科300192

0 引 言

世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示：到2018年肝癌的發(fā)病率位居所有癌癥的第6位，病死率位居所有癌癥的第4位，每年新發(fā)病例為841 000，死亡病例為782 000[1]。在中國(guó)，導(dǎo)致肝癌的主要因素是慢性乙型肝炎病毒感染和長(zhǎng)期接觸黃曲霉毒素[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有80余萬(wàn)人死于肝細(xì)胞肝癌，而中國(guó)約占50%。肝移植是治療肝癌特別是合并終末期肝硬化的唯一有效手段[3]。但隨著等待患者人數(shù)的增加和等待時(shí)間的延長(zhǎng)，若腫瘤進(jìn)展至超過(guò)目前國(guó)際公認(rèn)的肝移植標(biāo)準(zhǔn)，則這些患者肝移植后的腫瘤復(fù)發(fā)率往往會(huì)大大升高；若腫瘤出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移或大血管侵犯，則可能失去肝移植機(jī)會(huì)[4]。

供肝資源短缺是限制肝移植的世界性問(wèn)題。目前雖然中國(guó)公民逝世后器官自愿捐獻(xiàn)在逐年增加，但相對(duì)于數(shù)量龐大的肝移植等待患者，供肝資源仍非常短缺。因此，如何更加合理利用珍貴的供肝并提高肝移植的效果，降低肝癌患者肝移植術(shù)后的復(fù)發(fā)率是臨床醫(yī)生需要思考和解決的問(wèn)題。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是肝癌肝移植術(shù)前常用的局部治療手段[5]。有文獻(xiàn)報(bào)道，TACE后腫瘤壞死率與肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率呈負(fù)相關(guān)，與患者長(zhǎng)期存活呈正相關(guān)[6-7]。TACE包括傳統(tǒng)的TACE（conventional TACE,cTACE）和載藥微球化療栓塞（drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE）。cTACE 又名碘化油栓塞，其通過(guò)在腫瘤血管內(nèi)注射碘化油和化療藥物乳劑后輔以顆粒栓塞物栓塞腫瘤血管，以提高化療藥物的抗腫瘤作用。近年來(lái)，DEB-TACE被越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床，大量文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)肝癌肝移植術(shù)前的肝癌治療更為高效，但亦有部分文獻(xiàn)報(bào)道其療效與cTACE相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DEB-TACE及其應(yīng)用仍待進(jìn)一步研究。

1 國(guó)內(nèi)外主要的肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)

1996 年，Mazzaferro 等[8]提出的米蘭(Milan)標(biāo)準(zhǔn)是目前國(guó)際上認(rèn)可度最高的肝移植選擇標(biāo)準(zhǔn)。后續(xù)有大量多中心臨床研究結(jié)果顯示：以米蘭標(biāo)準(zhǔn)作為肝癌肝移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)，肝癌肝移植患者術(shù)后5年的生存率和良性肝病患者接受肝移植后的生存率十分接近。但在米蘭標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)于肝腫瘤長(zhǎng)徑以及數(shù)目要求嚴(yán)格，從而導(dǎo)致大量肝癌患者因超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)而被排除在肝移植等待名單之外。2000年以后國(guó)際上陸續(xù)出現(xiàn)了加州大學(xué)舊金山分校（University of California,San Francisco，UCSF）標(biāo)準(zhǔn)[9]、Up to Seven標(biāo)準(zhǔn)[10]和杭州標(biāo)準(zhǔn)[11]等，這些標(biāo)準(zhǔn)在腫瘤長(zhǎng)徑以及數(shù)目上均較米蘭標(biāo)準(zhǔn)有所放寬，在一定程度上為更多患者進(jìn)行肝移植提供了理論依據(jù)。

1.1 意大利米蘭標(biāo)準(zhǔn)

單個(gè)腫瘤長(zhǎng)徑不超過(guò)5 cm，或腫瘤數(shù)目不超過(guò)3個(gè)，最大徑不超過(guò)3 cm；不伴有血管及淋巴結(jié)侵犯。

1.2 UCSF標(biāo)準(zhǔn)

單個(gè)腫瘤長(zhǎng)徑不超過(guò)6.5 cm ，或腫瘤數(shù)目不超過(guò)3個(gè)，最大徑不超過(guò)4.5 cm，總的腫瘤長(zhǎng)徑不超過(guò)8 cm；不伴有血管及淋巴結(jié)侵犯。

1.3 Up to Seven標(biāo)準(zhǔn)

腫瘤最大徑（cm）和腫瘤數(shù)目（個(gè)）之和不超過(guò)7。

1.4 杭州標(biāo)準(zhǔn)

無(wú)門(mén)靜脈癌栓；腫瘤長(zhǎng)徑之和≤8 cm或腫瘤長(zhǎng)徑之和＞8 cm、術(shù)前甲胎蛋白≤400 ng/ml且組織學(xué)分級(jí)為高/中分化。

2 TACE在肝癌肝移植術(shù)前肝癌治療中的應(yīng)用

關(guān)于肝癌肝移植術(shù)前局部治療的時(shí)間以及具體方法尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。一般認(rèn)為若肝癌患者預(yù)期等待時(shí)間超過(guò)3或6個(gè)月，建議施行局部治療以降低被移出移植等待名單的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。其具體方法包括經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)治療和消融治療兩類(lèi)[14-17]。經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)治療又分為T(mén)ACE和經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)放療栓塞術(shù)（TARE）。由于肝癌的主要血供是肝動(dòng)脈，而門(mén)靜脈主要供應(yīng)正常肝實(shí)質(zhì)，因此可通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)治療將栓塞材料及其攜載的化療藥物運(yùn)送至腫瘤內(nèi)部。

TACE包括cTACE和DEB-TACE。在不同地區(qū)cTACE的具體程序亦不盡相同。通常使用化療藥物如順鉑、阿霉素或絲裂霉素與碘化油混合。由于碘化油可選擇性沉積于富血供的肝癌結(jié)節(jié)內(nèi)，故被作為化療藥物載體廣泛用于TACE中?；熕幬镆鸬娜矸磻?yīng)是cTACE后的常見(jiàn)不良反應(yīng)，因此要密切監(jiān)測(cè)患者重要器官的功能。隨著材料科學(xué)的進(jìn)步，藥物洗脫微球在國(guó)外已廣泛應(yīng)用于臨床，近年來(lái)在國(guó)內(nèi)應(yīng)用亦逐漸增多。目前載藥微球主要用于攜載阿霉素、伊立替康或表柔比星，微球栓塞毛細(xì)血管前動(dòng)脈后，局部緩慢釋放化療藥物，血藥濃度明顯低于cTACE后的血藥濃度，全身反應(yīng)亦明顯低于cTACE。TACE的禁忌癥包括肝功能Child-Pugh C級(jí)、肝性腦病、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分＞1、左向右分流、無(wú)法糾正的凝血功能障礙、全身感染。TACE的相對(duì)禁忌癥包括膽紅素3～7 mg/dl、門(mén)靜脈栓塞、碘對(duì)比劑過(guò)敏、膽道梗阻或腎功能不全。關(guān)于肝移植術(shù)前的過(guò)渡治療，目前的共識(shí)是對(duì)于預(yù)期等待時(shí)間大于6個(gè)月的患者，過(guò)渡治療可降低其被移除等待名單的概率；對(duì)于超出肝移植標(biāo)準(zhǔn)的患者，過(guò)渡治療可使肝癌降期以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

無(wú)論腫瘤大小和位置如何，均可使用TACE進(jìn)行局部治療。雖然有時(shí)單獨(dú)TACE治療并不能達(dá)到完全治愈腫瘤的效果，但等待肝移植的患者往往由于腫瘤過(guò)大或數(shù)目過(guò)多而不適于進(jìn)行單純的消融治療，故TACE的治療意義很大，尤其是DEB-TACE更高的腫瘤壞死率可能給患者帶來(lái)更大收益。

3 載藥微球吸附藥物的原理及常見(jiàn)規(guī)格

目前，載藥微球主要有3類(lèi)：DC-Bead（英國(guó)Biocompatibles公司）、Hepa Sphere（美國(guó) Bio Sphere公司）和Calli Spheres（蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司）。其中國(guó)內(nèi)使用較多的為DC-Bead和Calli Spheres。

DC-Bead由聚乙烯醇和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸聚合而成，通過(guò)帶負(fù)電荷的磺酸鹽與藥物中的正電荷相結(jié)合。其規(guī)格主要有70～150 μm、100～300 μm、300～500 μm 和 500～700 μm。DC-Bead 可負(fù)載阿霉素、伊立替康等藥物。

Hepa Sphere由乙酸乙烯和丙烯酸甲酯聚合而成，通過(guò)靜電吸附藥物。其規(guī)格主要有30～60 μm和100～500 μm，不同條件下可配制成 50～100 μm、100～150 μm 和 150～200 μm 等粒徑。Hepa Sphere可負(fù)載阿霉素、伊立替康、順鉑、奧沙利鉑等帶正電荷的藥物。

Calli Spheres是以聚乙烯醇為主鏈的大分子交聯(lián)聚合體，其中聚乙烯醇主鏈為整個(gè)微球的骨架，以共價(jià)鍵與交聯(lián)劑、活性藍(lán)連接。其規(guī)格主要有100～300 μm、300～500 μm 和 500～700 μm，主要吸附藥物與DC-Bead相同。

4 載藥微球的藥代動(dòng)力學(xué)

DC-Bead 、Hepa Sphere和Calli Spheres攜載化療藥物進(jìn)行腫瘤血管栓塞后，其藥代動(dòng)力學(xué)大致相同，均表現(xiàn)為化療藥物持續(xù)緩慢釋放，且藥物釋放時(shí)間約30 d。相對(duì)于cTACE幾天內(nèi)釋藥入血，DEB-TACE后能保持非常低的血藥濃度，從而大大降低高濃度化療藥物導(dǎo)致的全身不良反應(yīng)。關(guān)于不同載藥微球的物理特性，HepaSphere在藥物釋放后部分微球的形態(tài)完整性會(huì)被破壞，而DC-Bead在藥物釋放過(guò)程中及釋放后均能保持完整球形。藥物的釋放主要受載藥微球粒徑大小和藥物本身性質(zhì)的影響，粒徑越大藥物釋放越慢。以DC-Bead 300～500 μm規(guī)格為例，其有效濃度能到達(dá)其栓塞末梢血管周?chē)? mm，局部有效濃度可持續(xù)36 d，是cTACE傳遞至腫瘤組織化療藥物濃度的11.5倍，較cTACE更具有優(yōu)勢(shì)。

5 DEB-TACE在肝癌肝移植術(shù)前的應(yīng)用

目前認(rèn)為，對(duì)于滿(mǎn)足米蘭標(biāo)準(zhǔn)且預(yù)期肝移植等待時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的肝癌患者，肝移植術(shù)前TACE能使患者明顯受益，一方面能延長(zhǎng)等待時(shí)間，另一方面能避免因肝癌進(jìn)展被移除等待名單或因肝癌進(jìn)展導(dǎo)致移植后腫瘤復(fù)發(fā)率增加；對(duì)于超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)或目前國(guó)內(nèi)外所接受的其他移植標(biāo)準(zhǔn)的患者，肝移植術(shù)前TACE能使部分患者降期至符合移植標(biāo)準(zhǔn)以降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率。肝癌對(duì)TACE治療的反應(yīng)還可作為肝移植術(shù)患者預(yù)后評(píng)估的一項(xiàng)指標(biāo)，對(duì)于TACE后仍進(jìn)展或降期效果不佳的患者，預(yù)示其腫瘤惡性程度高，移植后腫瘤復(fù)發(fā)率較高。

5.1 載藥微球在肝移植術(shù)前應(yīng)用的安全性

目前，已有許多關(guān)于DEB-TACE治療肝癌的安全性報(bào)道[18-19]。DEB-TACE可持續(xù)穩(wěn)定地釋放化療藥物，保持腫瘤局部較高的藥物濃度，且血藥濃度較低，全身毒性較cTACE小。另外，對(duì)于合并肝硬化肝功能較差的患者，DEB-TACE對(duì)肝功能的損傷較小。研究人員發(fā)現(xiàn)對(duì)肝功能較差的患者行DEB-TACE后，無(wú)患者發(fā)生肝功能衰竭的情況。然而TACE作為肝移植術(shù)前過(guò)渡治療的安全性仍有爭(zhēng)議。TACE術(shù)后腫瘤缺血缺氧壞死，若腫瘤位于肝臟表面，則可增加其與周?chē)K器的粘連，導(dǎo)致在手術(shù)分離過(guò)程中手術(shù)時(shí)間增加，出血量亦會(huì)相應(yīng)增加。Sneiders等[20]認(rèn)為反復(fù)插管可能導(dǎo)致肝動(dòng)脈損傷，增加術(shù)后肝動(dòng)脈及膽道并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，TACE過(guò)程中要輕柔操作，盡量避免肝動(dòng)脈導(dǎo)管在肝固有動(dòng)脈內(nèi)反復(fù)插管，肝動(dòng)脈插管成功后盡量使用同軸微導(dǎo)管技術(shù)，以減少肝動(dòng)脈內(nèi)膜損傷，這對(duì)于減少肝移植術(shù)后肝動(dòng)脈并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

5.2 載藥微球在肝癌肝移植術(shù)前等待期治療中的作用

肝癌患者肝移植等待期間DEB-TACE治療的目的是防止符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者因等待期肝癌進(jìn)展而被淘汰出移植等待名單，并降低預(yù)期等待超過(guò)6個(gè)月的肝癌患者肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。TACE已被廣泛應(yīng)用于肝移植術(shù)前控制腫瘤進(jìn)展。美國(guó)肝病研究會(huì)建議對(duì)預(yù)期等待超過(guò)6個(gè)月的肝癌患者進(jìn)行局部治療[21]，包括TACE和射頻消融等方式。在肝癌肝移植等待期間，許多患者因腫瘤進(jìn)展而被移出等待名單[22]。有文獻(xiàn)報(bào)道，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者在無(wú)干預(yù)情況下其6個(gè)月和12個(gè)月的移植等待期淘汰率分別為7.2%和37.8%[23]，該研究支持對(duì)預(yù)期移植等待超過(guò)6個(gè)月的患者進(jìn)行局部治療。另有文獻(xiàn)報(bào)道，接受cTACE和DEB-TACE后，肝癌肝移植患者6個(gè)月的移植等待期淘汰率分別為15.0%和3.9%，12個(gè)月的移植等待期淘汰率分別為25.0%和16.5%[24]，可見(jiàn)DEB-TACE的移植等待期淘汰率明顯低于cTACE。然而肝癌肝移植等待期間進(jìn)行介入治療對(duì)患者肝移植術(shù)后的長(zhǎng)期生存是否有益，目前仍存爭(zhēng)議，尚缺乏前瞻性研究的支持。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：對(duì)比100例肝移植等待期間接受TACE治療的患者和100例未接受TACE治療的患者，其術(shù)后5年無(wú)瘤生存率無(wú)明顯差異（69%比64%）；但接受介入治療的100例患者中，腫瘤完全壞死的患者其5年無(wú)瘤生存率高于腫瘤部分壞死的患者（63%比54%）[25]。Millonig等[26]也得出了相似的研究結(jié)果。另有文獻(xiàn)報(bào)道，DEB-TACE治療肝癌后的腫瘤壞死率較cTACE高，但也有文獻(xiàn)得出了兩者的腫瘤壞死率相似，這可能與所選的載藥微球粒徑大小、血供以及栓塞技術(shù)有關(guān)[27]。

5.3 載藥微球在肝癌肝移植術(shù)前肝癌降期治療中的作用

降期治療是指通過(guò)肝癌肝移植術(shù)前的局部治療將腫瘤大小降至符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)或UCSF標(biāo)準(zhǔn)等國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的肝移植標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)局部治療反應(yīng)較好的肝癌患者其術(shù)后復(fù)發(fā)率也相應(yīng)較低。降期治療主要適用于不符合現(xiàn)有肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)門(mén)靜脈主干及下腔靜脈等大血管侵犯、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者[28-29]。降期治療的主要方法有局部消融治療和TACE等。降期治療的療效采用增強(qiáng)CT和MRI結(jié)合甲胎蛋白進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估指標(biāo)主要包括腫瘤大小、數(shù)目和甲胎蛋白等[30-31]。

文獻(xiàn)報(bào)道，DEB-TACE的降期治療成功率較高[18]。但也有一些降期不成功的報(bào)道，分析其原因，甲胎蛋白是唯一可預(yù)測(cè)的相關(guān)因素，若甲胎蛋白質(zhì)量濃度高于1 000 ng/ml，則降期失敗率高；若甲胎蛋白質(zhì)量濃度低于100 ng/ml，則降期成功率及3年無(wú)瘤生存率均較高[32]。諸多研究結(jié)果顯示，超期的肝癌降期至符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)或UCSF標(biāo)準(zhǔn)后，其3年、5年無(wú)瘤生存率與符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)或UCSF標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者相似[33-36]；亦有研究結(jié)果顯示，其1年、2年和5年無(wú)瘤生存率低于后者[37]。

DEB-TACE應(yīng)用于肝癌肝移植降期治療的優(yōu)勢(shì)如下：①DEB-TACE對(duì)于富血供的腫瘤，可減少介入治療次數(shù)。②具有更高的腫瘤壞死率。Kornberg等[38]認(rèn)為腫瘤壞死率可作為預(yù)測(cè)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因子，當(dāng)腫瘤壞死率＞50%時(shí)其5年無(wú)瘤生存率為96%，腫瘤壞死率＜50%時(shí)其5年無(wú)瘤生存率為55%。另外，當(dāng)腫瘤完全壞死時(shí)，肝移植術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低[39]。③可根據(jù)介入后腫瘤的反應(yīng)預(yù)測(cè)腫瘤的生物學(xué)行為，即對(duì)TACE無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)差的患者，其肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[40]，可作為肝移植排除標(biāo)準(zhǔn)之一。研究者們建議TACE治療后觀察3個(gè)月，若腫瘤壞死明顯或穩(wěn)定，則肝移植術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)率就低；若3個(gè)月內(nèi)腫瘤發(fā)展迅速，則肝移植術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)率就較高，可作為肝移植選擇的一個(gè)指標(biāo)[41]。

6 結(jié)語(yǔ)

載藥微球具有持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物的優(yōu)勢(shì)，可使局部達(dá)到較高血藥濃度。許多學(xué)者通過(guò)回顧性研究證實(shí)了載藥微球在肝癌肝移植術(shù)前應(yīng)用的安全性和有效性。但載藥微球在肝癌肝移植術(shù)前應(yīng)用的療效仍需隨機(jī)對(duì)照研究佐證，且DEB-TACE導(dǎo)致腫瘤壞死的機(jī)制亦需進(jìn)一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突