可吸收骨替代物在脊柱外科領(lǐng)域應(yīng)用的研究進(jìn)展

黃浩瀚 趙長清

目前，以異體骨和人工骨為代表的可吸收骨替代物被廣泛應(yīng)用于臨床。有研究者提出異體骨可替代自體骨作為首選的植骨材料[1-2]，但是異體骨存在誘發(fā)免疫排斥反應(yīng)、導(dǎo)致疾病傳播等風(fēng)險[3]?？晌杖斯す前姿徕}人工骨(CPC)、硫酸鈣人工骨、珊瑚碳酸鈣人工骨、生物玻璃和可降解高分子聚合物等，它們通常具備良好的孔隙率及生物相容性。由于單一材料人工骨通常生物活性及力學(xué)性能較差，近年的研究主要集中于復(fù)合不同生物活性物質(zhì)的人工骨，如復(fù)合骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2、殼聚糖、膠原等，這些復(fù)合物可以顯著增加人工骨的生物活性及力學(xué)性能[4-6]。有些學(xué)者甚至利用組織工程技術(shù)將種子細(xì)胞接種于可吸收人工骨材料骨架上，在體外重建骨、軟骨組織[7-8]。本文就可吸收骨替代物在脊柱外科應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 應(yīng)用于脊柱融合手術(shù)

脊柱融合手術(shù)主要包括后外側(cè)橫突間融合、關(guān)節(jié)突間融合及各類椎體間融合的手術(shù)。充分植骨是脊柱融合術(shù)中極為關(guān)鍵的一環(huán)，同時，植骨材料的選擇及填充數(shù)量也在不同程度上影響脊柱融合效果。

除自體骨粒外，異體骨及人工骨已被證明是脊柱融合術(shù)植骨的另一有效選擇，其遠(yuǎn)期療效與使用自體骨相當(dāng)。有臨床對照研究表明，與自體髂骨塊植骨相比，采用復(fù)合BMP-2的CPC植骨，椎間融合率在術(shù)后第12周為54.0%，稍低于同期自體骨粒植骨(79.9%)，而在第24周時兩種材料的椎間融合率均可達(dá)100%[9]。Prakash等[10]回顧性分析530例患者在前路頸椎切除融合術(shù)中使用不同植骨材料(自體髂骨、牛松質(zhì)骨、珊瑚骨)的融合情況及術(shù)后恢復(fù)情況。研究發(fā)現(xiàn)，不同植骨材料間無明顯差異；同時，與人工骨及異體骨相比，盡管自體髂骨植骨能有效縮短融合時間，但供骨區(qū)并發(fā)癥發(fā)生明顯增加。Rickert等[11]進(jìn)行了一項單中心平行對照臨床試驗，在前路腰椎間融合術(shù)中隨機使用納米羥基磷灰石復(fù)合二氧化硅(NH-SiO2)人工骨或自體骨粒填充至融合器中進(jìn)行植骨融合。他們發(fā)現(xiàn)，術(shù)后一年使用NH-SiO2人工骨組患者的影像學(xué)評分、功能評分、生活質(zhì)量評分均與自體骨粒填充組近似。此外，有學(xué)者通過富集自體骨髓干細(xì)胞并將其與多孔CPC或同種異體骨復(fù)合作為腰椎間融合植骨替代物。他們發(fā)現(xiàn)，這種復(fù)合可顯著增強骨替代物誘導(dǎo)脊柱融合的潛力，融合率可達(dá)95.1%，為促進(jìn)骨修復(fù)及再生提供了一種安全有效的新途徑[12-13]。

另有學(xué)者主張單純使用自體減壓骨粒椎間隙打壓植骨，其優(yōu)勢為在保證融合率的條件下能有效降低醫(yī)療費用[14-15]。這些研究也提示，可吸收骨替代物有單獨應(yīng)用于脊柱融合植骨的可能性。但值得注意的是，由于人直立行走的特殊性，脊柱處于持續(xù)承擔(dān)上半身重力的生物力學(xué)環(huán)境，這與四肢骨骼可健側(cè)代償?shù)纳锪W(xué)環(huán)境存在較大差異，因此將力學(xué)性能普遍存在一定缺陷的可吸收骨替代物單獨應(yīng)用于脊柱融合中仍受到較大限制。有文獻(xiàn)報道，將自固化CPC單獨運用于山羊腰椎間融合植骨能夠提供優(yōu)異的初始穩(wěn)定性，但后期在剪切力作用下出現(xiàn)植骨塊碎裂，繼而發(fā)生內(nèi)植物吸收降解過快，并誘發(fā)局部嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)發(fā)生，最終導(dǎo)致椎間穩(wěn)定性及高度喪失[16]。

除了用于脊柱融合術(shù)植骨外，一些可吸收骨替代物如高分子聚合物、磷酸鎂骨水泥等還被制成可吸收融合器用來替代現(xiàn)有不可吸收的聚醚醚酮(PEEK)融合器和金屬融合器。Couture等[17]在后路腰椎融合術(shù)中使用可吸收聚乳酸融合器替代傳統(tǒng)的不可吸收融合器取得了令人滿意的臨床效果，椎間融合率達(dá)95.5%，且術(shù)后隨訪期間沒有出現(xiàn)融合器沉降、移位等嚴(yán)重并發(fā)癥。還有學(xué)者將新型可降解磷酸鎂骨水泥經(jīng)過特殊模具壓縮凝固成可降解椎間融合器，在體外生物力學(xué)實驗中該融合器表現(xiàn)出優(yōu)于PEEK融合器及三面皮質(zhì)髂骨塊的力學(xué)性能[18]。但值得注意的是，新型可降解融合器仍然存在降解過快導(dǎo)致椎體間高度丟失及局部骨溶解的風(fēng)險[19-20]。因此，可吸收骨替代物應(yīng)用于脊柱融合植骨時應(yīng)當(dāng)聯(lián)合使用椎間融合器作為支撐穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，或研發(fā)兼具優(yōu)良力學(xué)性能和生物學(xué)活性的可吸收人工骨替代材料。

2 治療和預(yù)防脊柱感染

脊柱結(jié)核是脊柱外科常見感染性疾病，口服藥物治療通常難以保證病灶局部藥物濃度達(dá)標(biāo)，局部藥物緩釋系統(tǒng)成為近年來治療脊柱結(jié)核的另一選擇。在動物實驗中，Liu 等[21]通過構(gòu)建加載抗結(jié)核藥物的CPC及聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)微球用于包裹填充兔脊柱結(jié)核病灶，取得良好的治療效果，為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供了參考基礎(chǔ)。陳勇忠等[22]報道，對18例胸腰椎結(jié)核患者在正規(guī)抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上采用一期后路病灶清除，含鏈霉素的硫酸鈣人工骨與自體骨混合植骨，以及內(nèi)固定治療，所有患者均獲治愈。該治療方案既克服了常規(guī)用藥的缺點又保證了局部抗結(jié)核藥物的濃度。

脊柱感染是脊柱融合術(shù)后主要并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)8.2%[23]。感染可能導(dǎo)致內(nèi)固定失敗及假關(guān)節(jié)形成，極大增加患者痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，如何有效治療和預(yù)防脊柱感染是脊柱外科的重要命題。Shiels等[24]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，萬古霉素復(fù)合脫鈣骨基質(zhì)用于脊柱后外側(cè)融合可顯著降低融合位點的細(xì)菌數(shù)量；研究中也發(fā)現(xiàn)復(fù)合萬古霉素的脫鈣骨基質(zhì)融合速度稍有降低，提示萬古霉素可能抑制脫鈣骨基質(zhì)的生物活性。Bostelmann等[25]報道，首次在后路清創(chuàng)內(nèi)固定術(shù)后采用椎間隙注射載有高濃度慶大霉素的硫酸鈣和羥基磷灰石復(fù)合材料，成功治愈1例自發(fā)性感染性腰椎間盤炎患者。以上研究顯示，在硫酸鈣和磷酸鈣等可吸收人工骨中摻入抗菌藥物，可以在局部起到有效抗菌作用，是治療和預(yù)防脊柱感染的一種有效方式。

3 應(yīng)用于椎體成形術(shù)

在椎體壓縮性骨折治療中，常使用填充材料注入壓縮椎體，以恢復(fù)椎體的形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能，同時減輕患者的疼痛癥狀。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)是最常見的椎體填充材料，在椎體成形術(shù)中廣泛使用。然而，PMMA存在固化產(chǎn)熱致溫度過高，注射過程中易漏出至血管及鄰近組織，無法生物降解等問題。因此，尋找更加安全有效和可吸收的替代材料勢在必行。

有學(xué)者通過復(fù)合淀粉及可吸收堿性磷酸鈣，形成具有較高力學(xué)強度及骨整合能力并可生物降解的新型磷酸鈣骨水泥，用于替代PMMA進(jìn)行椎體成形術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)，無論在體外力學(xué)實驗還是動物實驗中，該新型骨水泥均表現(xiàn)出不弱于PMMA的力學(xué)性能，同時具備良好的生物降解性及骨整合性[26-27]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PLGA復(fù)合CPC能夠有效改善磷酸鈣骨水泥的生物力學(xué)缺陷，使其抗壓強度顯著提升；在老年山羊骨缺損修復(fù)模型中復(fù)合低劑量(<100 mg)的BMP-2或生長分化因子-5可明顯提高內(nèi)植物局部骨量[27-28]。Marcia等[29]進(jìn)行了一項前瞻性雙中心臨床試驗，采用可吸收磷酸鈣骨水泥替代PMMA對33例椎體骨折患者的66個椎體節(jié)段成功實施經(jīng)皮椎體成形術(shù)，患者術(shù)后疼痛視覺模擬評分及Oswestry 功能障礙指數(shù)評分均顯著改善，未出現(xiàn)骨折復(fù)發(fā)及鄰近椎體節(jié)段骨折。

可注射人工骨的彈性模量較低，并具有骨整合效應(yīng)，還可允許骨長入，有望成為PMMA的良好替代品。

4 應(yīng)用于椎弓根螺釘內(nèi)固定增強

PMMA是臨床最常用的椎弓根螺釘增強劑，其能有效增強骨質(zhì)疏松患者椎弓根螺釘?shù)姆€(wěn)定性，但也存在與椎體成形術(shù)中類似的不足。為克服這些不足，有學(xué)者嘗試使用可吸收骨替代物代替PMMA。Hashemi等[30]通過體外生物力學(xué)測試發(fā)現(xiàn)，自固化CPC可顯著增加椎弓根螺釘?shù)姆€(wěn)定性，提高其抗拔出能力，且在固化過程中不產(chǎn)熱，有效降低了周圍組織損傷的風(fēng)險。Sun等[31]設(shè)計開發(fā)了一種新型可注射、可降解的磷酸鈣基納米復(fù)合材料。與PMMA相比，該材料具有更好的抗拔出能力及相似的流動分散性，具有替代PMMA應(yīng)用于空心椎弓根螺釘內(nèi)固定的潛力。

5 結(jié)語

隨著可吸收骨替代物不斷更新?lián)Q代，脊柱外科領(lǐng)域一些治療方式將迎來新發(fā)展，其在脊柱外科領(lǐng)域的應(yīng)用會更加廣泛。盡管諸多文獻(xiàn)報道，一些可吸收骨替代物可與自體髂骨塊相媲美，或可復(fù)合抗菌藥物用于抗感染治療，但目前大部分相關(guān)臨床研究屬于回顧性分析研究，存在樣本量偏低，缺乏良好對照等缺陷，其證據(jù)等級偏低。因此，對于可吸收骨替代物的臨床療效仍有待前瞻性的，隨機對照的，多中心的大型臨床試驗研究來進(jìn)一步證實。