左甲狀腺素鈉片對(duì)妊娠中期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者維生素D及骨代謝指標(biāo)的影響

馬靜靜，周 雪，郭淑芹，李 賁，宋茜茜，郝 朋，李志紅#

(1.保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 保定 071000； 2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科，河北 保定 071000)

亞臨床甲狀腺功能減退癥是妊娠期常見(jiàn)合并癥之一，在妊娠期女性中的發(fā)生率為2%～3%[1]。妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥會(huì)影響妊娠期婦女的健康，增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生概率，并可對(duì)子代體格生長(zhǎng)及神經(jīng)智力發(fā)育造成不同程度的損害[2]。研究結(jié)果表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥會(huì)對(duì)妊娠期婦女的骨密度產(chǎn)生不良影響[3]。妊娠期維生素D水平與妊娠期婦女骨代謝、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育及不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)[4]。左甲狀腺素鈉片是甲狀腺功能減退癥的常用治療藥物之一，能夠有效改善妊娠伴甲狀腺功能減退癥患者的妊娠結(jié)局[5]。然而，目前臨床對(duì)于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥治療與否仍存在爭(zhēng)議，關(guān)于左甲狀腺素鈉片對(duì)亞臨床甲狀腺功能減退癥患者維生素D及骨代謝的影響也鮮有報(bào)道。為此，本研究探討了左甲狀腺素鈉片對(duì)妊娠中期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者維生素D及骨代謝指標(biāo)的影響，以期為臨床用藥提供一定依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性選取2017年1月至2018年12月在保定市第一中心醫(yī)院接受產(chǎn)前檢查的妊娠中期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[6]中有關(guān)亞臨床甲狀腺功能減退癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)妊娠周期13～27周；(3)單胎妊娠初產(chǎn)婦；(4)無(wú)甲狀腺疾病家族史；(5)妊娠前及妊娠后未服用影響甲狀腺功能的藥物及維生素D等改善骨代謝的藥物；(6)自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有甲狀腺疾病或手術(shù)史者；(2)妊娠期額外補(bǔ)充碘劑者；(3)既往有骨質(zhì)疏松病史者；(4)急慢性感染者；(5)伴嚴(yán)重心肝腎功能不全者；(6)惡性腫瘤者。根據(jù)是否應(yīng)用左甲狀腺素鈉片分為治療組和對(duì)照組，每組45例。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general data between two groups

注：1 mm Hg=0.133 kPa

Note：1 mm Hg=0.133 kPa

1.2 方法

對(duì)照組患者未采取任何治療措施，僅定期行甲狀腺功能復(fù)查，每4周1次。治療組患者給予左甲狀腺素鈉片(規(guī)格：50 μg)，治療目標(biāo)為血清促甲狀腺激素(TSH)水平為0.3～3.0 mIU/L；每4周行甲狀腺功能復(fù)查，根據(jù)血清TSH水平變化調(diào)整藥物劑量，持續(xù)用藥至治療達(dá)標(biāo)或分娩結(jié)束。觀察療程為8周。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前后采集患者空腹靜脈血5 ml，離心(3 000 r/min)5 min，采用德國(guó)羅氏公司的cobase 411型全自動(dòng)免疫分析儀及羅氏專(zhuān)用配套試劑盒檢測(cè)血清TSH、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)水平；采用NORMAN型發(fā)光分析儀以化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)25-羥基維生素 D[25-(OH)-D]、甲狀旁腺素(PTH)及骨鈣素(BGP)水平；采用人PⅠNP酶聯(lián)免疫分析生化檢測(cè)儀(德國(guó)羅氏公司)檢測(cè)Ⅰ型前膠原N端前肽(PⅠNP)水平；并采用古野CM-200超聲骨密度儀檢測(cè)右足跟，記錄骨密度水平(T值)。觀察兩組患者的妊娠結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者TSH、FT3及FT4水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，治療組患者TSH水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，F(xiàn)T3、FT4水平與治療前的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者TSH、FT3及FT4水平與治療前的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組患者TSH水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of thyroid function indexes between two groups before and after treatment

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療8周后比較，bP<0.05

Note: vs. the same group before treatment,aP<0.05; vs. the control group after treatment of 8 weeks,bP<0.05

2.2 兩組患者治療前后25-(OH)-D及骨代謝指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者25-(OH)-D、PTH、BGP及PINP水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后，治療組患者25-(OH)-D、BGP及PⅠNP水平較治療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PTH水平與治療前的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者上述指標(biāo)較治療前無(wú)明顯變化，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后，治療組患者25-(OH)-D、BGP及PⅠNP水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療前后超聲骨密度比較

治療前，兩組患者右足跟骨密度水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后，治療組患者骨密度水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者妊娠結(jié)局比較

治療組患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表3 兩組患者治療前后25-(OH)-D及骨代謝指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of 25-(OH)-D and bone metabolic markers between two groups before and after treatment

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療8周后比較，bP<0.05

Note: vs. the same group before treatment,aP<0.05; vs. the control group after treatment of 8 weeks,bP<0.05

表4 兩組患者治療前后超聲骨密度比較Tab 4 Comparison of ultrasound bone mineral density between two groups before and after treatment

表5 兩組患者妊娠結(jié)局比較[例(%)]Tab 5 Comparison of pregnancy outcomes between two groups [cases (%)]

注：“—”為Fisher確切概率法檢驗(yàn)

Note: “—” indicates Fisher exact probabilities test

3 討論

越來(lái)越多研究結(jié)果表明，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥不僅會(huì)增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、新生兒窒息和低出生體質(zhì)量?jī)旱炔涣既焉锝Y(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，還與子代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有著緊密聯(lián)系[7-8]。近年來(lái)，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥日益引起關(guān)注，成為圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)及內(nèi)分泌領(lǐng)域研究之熱點(diǎn)。

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者盡早予以規(guī)范化左甲狀腺素鈉片治療，可減輕亞臨床甲狀腺功能減退癥對(duì)于妊娠及子代發(fā)育的不良影響[9]。本研究回顧性選取妊娠中期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者為研究對(duì)象，比較是否使用左甲狀腺素鈉片治療患者各項(xiàng)指標(biāo)的差異。結(jié)果顯示，觀察8周后，治療組患者TSH水平明顯低于治療前及對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；表明左甲狀腺素鈉片在改善亞臨床甲狀腺功能減退癥患者甲狀腺功能方面有著良好療效。左甲狀腺素鈉與內(nèi)源性激素一樣，其有效成分為四碘甲狀腺原氨酸，可在外周轉(zhuǎn)化成FT3，從而發(fā)揮甲狀腺素作用[10]。

前期研究結(jié)果表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥可影響患者的骨密度[11]。高TSH水平可抑制成骨細(xì)胞活性，使骨形成減少，骨量流失，從而導(dǎo)致骨密度降低[12]。亞臨床甲狀腺功能減退癥還可通過(guò)引起脂代謝紊亂，導(dǎo)致骨礦物質(zhì)含量降低，但具體機(jī)制不明確[13]。本研究選取PTH、BGP及PⅠNP等骨代謝指標(biāo)進(jìn)行觀察。其中PTH反映破骨細(xì)胞活性，其水平升高，則可提示骨骼強(qiáng)度降低[14]。BGP是成骨細(xì)胞的產(chǎn)物，反映成骨細(xì)胞活性，其水平與骨形成呈正相關(guān)[15]。PⅠNP是Ⅰ型膠原合成的前體物質(zhì)，其水平也與骨形成呈正相關(guān)[16]。25-(OH)-D是維生素D在血液中的主要活性形式，參與鈣磷代謝，對(duì)免疫細(xì)胞增殖、分化有著重要調(diào)節(jié)作用。妊娠期25-(OH)-D缺乏不僅會(huì)影響患者骨代謝，還與不良妊娠結(jié)局、新生兒生長(zhǎng)發(fā)育等密切相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，左甲狀腺素鈉片能夠升高亞臨床甲狀腺功能減退癥患者血清25-(OH)-D、BGP及P Ⅰ NP水平，改善骨代謝及骨密度。左甲狀腺素鈉片主要通過(guò)影響成骨細(xì)胞活性發(fā)揮改善骨代謝作用，而對(duì)破骨細(xì)胞活性(PTH水平)無(wú)明顯影響，這與唐翔等[18]得出的妊娠期TSH水平對(duì)破骨細(xì)胞影響小或妊娠期破骨細(xì)胞本身不活躍的觀點(diǎn)相契合。黃婧等[19]的研究結(jié)果提示，左甲狀腺素可能通過(guò)降低TSH水平、提高骨細(xì)胞活性而改善骨代謝異常，也支持本研究結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，治療組患者的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；表明妊娠中期予以左甲狀腺素鈉片治療，能夠改善亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的妊娠結(jié)局。張菲等[20]的研究結(jié)果表明，TSH水平升高是妊娠不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素，對(duì)于妊娠伴亞臨床甲狀腺功能減退癥的患者，早期予以左甲狀腺素鈉片干預(yù)使TSH達(dá)標(biāo)，能夠減少不良妊娠結(jié)局，這與本研究結(jié)果一致。此外，妊娠期維生素D水平及骨代謝均與不良妊娠結(jié)局相關(guān)[21-22]。左甲狀腺素鈉片能夠有效改善維生素D水平及骨代謝，對(duì)于妊娠有著積極影響，故可改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，左甲狀腺素鈉片能夠有效降低妊娠中期亞臨床甲狀腺功能減退癥患者TSH水平，調(diào)節(jié)骨代謝、25-(OH)-D水平，改善妊娠結(jié)局。但本研究納入樣本量較少，所得結(jié)果仍有待大樣本量臨床研究加以驗(yàn)證。此外，由于觀察時(shí)間較短，未對(duì)遠(yuǎn)期子代智力發(fā)育等的影響進(jìn)行分析，有待進(jìn)一步探討。