根治性前列腺切除術(shù)治療局部晚期前列腺癌的研究進(jìn)展

朱賢祥，鄒曉峰，張國璽

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2017級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院泌尿外科，江西 贛州 341000)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，據(jù)報(bào)道2018年全球新增1 276 106例前列腺癌患者，占所有癌癥的7.1%，前列腺癌死亡的人數(shù)占所有癌癥死亡人數(shù)的3.8%[1]。2019年美國地區(qū)約3 650 030例前列腺癌患者，其中有82%的前列腺癌患者年齡都在65歲及以上，確診為前列腺癌小于5年的患者約占35%，存活10年以上的前列腺癌患者占38%[2]。前列腺癌發(fā)病隱匿，其早期往往無癥狀，其診斷主要依賴前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)篩查及相關(guān)影像學(xué)診斷，然而我國早期篩查未普及，尤其在欠發(fā)達(dá)地區(qū)不少患者初診時(shí)大多已為晚期，其中局部晚期前列腺癌(locally advanced prostate cancer，LAPC)的患者占30%～40%[3](即前列腺癌突破前列腺包膜，侵犯精囊或鄰近組織(T3/T4)，和/或有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的)。根據(jù)D'Amico危險(xiǎn)度分層，LAPC被視為高危險(xiǎn)前列腺癌[4]。目前LAPC的治療方法主要有根治性放療、根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy，RP)、內(nèi)分泌治療等，其中RP是治療LAPC的重要且有效方法，其在改善預(yù)后生存率、改善生活質(zhì)量等方面取得了一定的進(jìn)展[5-6]。本文就RP在治療LAPC的最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 根治性前列腺切除術(shù)與LAPC

以往RP常用于治療早期前列腺癌，對于LAPC認(rèn)為處于晚期，已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會，既往主要采取相對保守的放療或內(nèi)分泌治療方法[7]。隨著人們對LAPC發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識，前列腺局部解剖進(jìn)一步深入了解、醫(yī)療器械不斷的革新及我們對LAPC治療不斷的改進(jìn)和更新，RP治療LAPC患者可獲得令人滿意的療效[8-9]。其原因可能術(shù)前為局部晚期前列腺癌，術(shù)后有可能為局限性前列腺癌；手術(shù)切除前列腺和區(qū)域淋巴結(jié)有利于病理分期，并指導(dǎo)個(gè)體化綜合治療；對于有限的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(<3個(gè))，外科手術(shù)可能獲得根治效果；切除原發(fā)灶，不但利于局部控制，而且可以降低腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，減少原發(fā)腫瘤生長過程中產(chǎn)生的多種生長因子，減少循環(huán)腫瘤細(xì)胞[10-11]。近年已經(jīng)一些報(bào)道RP治療經(jīng)嚴(yán)格篩查(對于可手術(shù)切除的臨床局限性前列腺癌，并且腫瘤未固定在盆腔側(cè)壁、預(yù)期壽命≥10年、沒有嚴(yán)重的合并癥及不需要擇期手術(shù))的LAPC患者可以改善預(yù)后[12]。

Stattin等[13]對640例根治性放療或RP治療的LAPC患者進(jìn)行對照研究，結(jié)果表明cT4NxM0和/或PSA水平為50～200 ng·mL-1組與cT3NxM0和PSA水平<50 ng·mL-1組)的觀察結(jié)果與隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果一致[(全因死亡率比：0.75；95%CI:0.60～0.94)與(全因死亡率比：0.85;95%CI:0.72～1.00)]，認(rèn)為根治性治療(包括RP)可以降低極高危風(fēng)險(xiǎn)LAPC患者死亡率。Sussman等[14]對8 367例cT3b-T4前列腺癌患者(6 200例行RP治療：2 167例行根治性放射治療)進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果表明RP治療的全因死亡率[(3.1 vs 5.2)/100人/年]及前列腺癌特異性死亡率[(0.8 vs 2.0)/100人/年]較根治性放療低。Gozen等[15]對1 751例行RP治療不同分期的前列腺癌患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果表明492例cT3前列腺癌患者在RP術(shù)后進(jìn)行5年常規(guī)隨訪結(jié)果表明其總體生存率(P=0.238)及術(shù)后尿失禁發(fā)生率(P=0.51)與cT1、cT2期的結(jié)果相似，療效安全可行。Gandaglia等[5]對1 382例LAPC患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果表明cT3b-T4在RP治療后的10年CSS為11.8%，較觀察組具有顯著的有效性和安全性。Moltzahn等[16]對266例cT3b-T4前列腺癌的患者行RP治療進(jìn)行長期規(guī)律的隨訪，結(jié)果表明10年癌癥特異性生存(Cancer-specific survival，CSS)率為86.5%。

根據(jù)以上研究認(rèn)為RP治療經(jīng)過嚴(yán)格篩選的LAPC患者是直接有效控制腫瘤的方法之一，能夠顯著改善LAPC患者的預(yù)后，提高總體生存率。

1.1RP中保留神經(jīng)血管束技術(shù)的應(yīng)用保留前列腺包膜血管神經(jīng)束有助于早期前列腺癌患者術(shù)后恢復(fù)性功能，減少尿失禁，改善生活質(zhì)量。近年在腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)技術(shù)基礎(chǔ)之上，不斷開展解剖性RP、血管神經(jīng)束保留技術(shù)和機(jī)器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)(robot-assisted radical prostatectomy，RARP)的技術(shù)，并且不斷改進(jìn)與創(chuàng)新，不斷完善RP技術(shù)理論體系[17]。尤其是近年一些研究報(bào)道RARP治療LAPC中保留神經(jīng)血管束對勃起功能與控尿的情況。

Recabal等[18]報(bào)道，在一項(xiàng)515例RP治療LAPC患者(具有一定程度神經(jīng)血管束保留)的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后切緣陽性率為24%，47%患者在2年內(nèi)恢復(fù)了勃起功能，高危前列腺癌的特征不應(yīng)作為雙側(cè)完全性神經(jīng)血管束切除的依據(jù)。Sooriakumaran等[19]報(bào)道，在一項(xiàng)2 545例前列腺癌患者的前瞻性非隨機(jī)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與開放性前列腺癌根治術(shù)相比，RARP有助于對病理學(xué)分期為T3的患者進(jìn)行更廣泛的解剖，切緣陽性率(33.3%vs 48.1%)更低，更容易地識別與保留神經(jīng)血管且恢復(fù)勃起功能恢復(fù)率(84.0% vs 68.2%)更早。Kumar等[20]報(bào)道， RARP治療的LAPC患者在單因素和多因素分析中，保留神經(jīng)并不影響切緣陽性率(P>0.05)，與部分和完全保留神經(jīng)組的RARP相比，非神經(jīng)保留組的手術(shù)切緣陽性率較高(P<0.001；總切緣陽性率=25.2%)。Schlomm等[21]報(bào)道，在一項(xiàng)進(jìn)行隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)血管冰凍切片檢查技術(shù)(NeuroSAFE)可實(shí)時(shí)監(jiān)測腫瘤是否完全切除，其準(zhǔn)確性為97%，假陰性率為2.5%，并降低切緣陽性率。

此外，Beyer等[22]進(jìn)一步研究NeuroSAFE在前列腺癌的臨床價(jià)值時(shí)發(fā)現(xiàn)其中對1171例前列腺癌患者(包括局部晚期階段)應(yīng)用NeuroSAFE的 RARP組與非NeuroSAFE組相比是高效安全的，保留神經(jīng)血管束率顯著提高(pT3a94% vs 74%，pT3b91%vs 30；P<0.05)， 切緣陽性率顯著下降(pT3a22% vs 39%，pT3b49%vs 67%；P<0.05)，并且不增加出血量(P=0.49)和手術(shù)時(shí)間(P=0.22)。Mirmilstein等[23]在研究RARP(應(yīng)用NeuroSAFE)治療高危LAPC患者的臨床療效時(shí)，發(fā)現(xiàn)NeuroSAFE組病理T3期的患者較非NeuroSAFE組更具優(yōu)越性，總切緣陽性率更低(9.2%vs 17.8%，P=0.04)，雙側(cè)神經(jīng)血管保留率(77.3% vs 50.9%，P=0.009)和單側(cè)神經(jīng)血管保留率(70.6% vs 40%，P=0.04)更高，尿失禁發(fā)生率較低(85.7% vs 70.9%，P=0.019)。但是Dinneen等[24]從目前NeuroSAFE的研究文章總結(jié)發(fā)現(xiàn)仍缺乏具有前瞻性、隨機(jī)化、標(biāo)準(zhǔn)化研究的試驗(yàn)證據(jù)，以證實(shí)其治療的腫瘤控制效果及術(shù)后尿失禁、勃起功能的改善情況。

為進(jìn)一步保留前列腺包膜血管神經(jīng)束，最大程度改善術(shù)后尿控功能與勃起功能的恢復(fù)，有學(xué)者進(jìn)行了技術(shù)改良，其核心技術(shù)是不切開盆內(nèi)筋膜，不結(jié)扎背靜脈復(fù)合體，早期逆行松解神經(jīng)血管束及雙側(cè)神經(jīng)血管逆行剝離，留背深靜脈復(fù)合體的神經(jīng)血管束，研究發(fā)現(xiàn)該改進(jìn)有益于術(shù)后控尿功能恢復(fù)(術(shù)后1年達(dá)98.4%)和性功能的早期恢復(fù)(勃起功能恢復(fù)率：術(shù)后一個(gè)月達(dá)53.1%,術(shù)后1年86.7%)，初步研究表明該改良技術(shù)是安全有效的[25]，但仍需進(jìn)一步大樣本多中心研究證實(shí)其瘤控效果及安全有效性的作用。

1.2RP中淋巴結(jié)清掃術(shù)的應(yīng)用目前術(shù)前的影像技術(shù)診斷LAPC局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍存在一定局限性，而LAPC伴有較高風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此在RP中必須采取盆腔淋巴結(jié)清掃(pelvic lymph node dissection，PLND)，標(biāo)準(zhǔn)的PLND范圍包括髂內(nèi)、髂外及閉孔神經(jīng)區(qū)域的淋巴結(jié)。目前歐洲泌尿外科指南推薦對LAPC行盆腔擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃(extended pelvic lymph node dissection，ePLND)，清掃范圍包括切除盆腔所有帶淋巴結(jié)的組織，其區(qū)域邊界前為髂外靜脈，側(cè)為盆腔側(cè)壁，中為膀胱壁，后為盆腔底部，遠(yuǎn)側(cè)為庫柏氏韌帶，近側(cè)為髂內(nèi)動脈[26]。為更好地預(yù)測LAPC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，Cagiannos 等[27]開發(fā)出術(shù)前列線圖(又稱諾莫圖，它是建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，使用多個(gè)臨床指標(biāo)或者生物屬性，然后采用帶有分?jǐn)?shù)高低的線段，從而達(dá)到設(shè)置的目的:基于多個(gè)變量的值預(yù)測一定的臨床結(jié)局或者某類事件發(fā)生的概率)，2%的列線圖閾值可以避免22.3%的PLND，但可能遺漏3.0%的陽性盆腔淋巴結(jié)。目前該列線圖是用來預(yù)測盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)果非常實(shí)用的工具，從而選擇適合個(gè)體化的治療方案。

近年有一些研究表明PLND有助于減少前列腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)、提供更精準(zhǔn)地病理分期及改善預(yù)后。Gandaglia等[28]對2011年至2015年間臨床分期≥T3的94例接受RARP+PLND治療的患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后3年的隨訪中約66%的患者無生化復(fù)發(fā)(biochemical relapse，BCR)，臨床無進(jìn)展生存率超過95%。Abern等[29]在對527例LAPC在接受RP+PLND術(shù)后以腫瘤病理學(xué)分層的多變量分析研究中，結(jié)果表明PLND有利于更精準(zhǔn)地判定病理分期從而有效避免過度的治療。Preisser等[30]研究表明淋巴結(jié)清掃術(shù)計(jì)數(shù)可提高接受RP而無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者的CCS，并且徹底的PLND可提供更準(zhǔn)確的病理分期。Abdollah等[31]對315例LAPC行RP+ePLND治療的患者進(jìn)行單變量和多變量Cox回歸分析研究，得出在RP期間去除淋巴結(jié)個(gè)數(shù)與提高CCS成線性相關(guān)(危險(xiǎn)比：0.93；P=0.02)。Moschini等[32]進(jìn)一步研究報(bào)道，RP期間清除大量淋巴結(jié)與更高的CCS相關(guān)(P<0.05)。

然而，F(xiàn)ossati等[33]系統(tǒng)回顧PLND在LAPC治療作用的相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為大多數(shù)研究表明PLND越廣泛，在手術(shù)時(shí)間、失血量、住院時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥方面的不良后果就越不樂觀。近年研究表明RARP可優(yōu)化LAPC的手術(shù)部位精細(xì)操作以及改善淋巴結(jié)陽性患者的療效，現(xiàn)階段的醫(yī)療技術(shù)對LAPC行根治術(shù)及ePLND治愈癌癥方面取得良好的效果[28,34-35]。

2 以RP為核心的多模式聯(lián)合治療

LAPC患者死亡率高且其治療的方法尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床指南推薦多模式聯(lián)合方法，近年以RP為核心的多模式輔助治療(術(shù)前或術(shù)后)方法是治療LAPC的重要治療方案。

有研究表明RP后輔助聯(lián)合雄激素阻斷(combined androgen blockade，CAB)治療提示2年內(nèi)BCR下降，并且長期CAB治療可改善生活質(zhì)量[36]。Efstathiou等[37]發(fā)現(xiàn)LAPC患者術(shù)前給予醋酸阿比特龍、潑尼松、黃體生成激素釋放激素激動劑聯(lián)合輔助放療可明顯減小腫瘤的體積。McKay等[38]進(jìn)行隨機(jī)Ⅱ期對照臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)新輔助內(nèi)分泌治療后再行RP可以使部分LAPC患者改善術(shù)后病理分期。Hu等[39]對48例LAPC患者進(jìn)行回顧性研究分析，發(fā)現(xiàn)新輔助內(nèi)分泌治療后再行RP組較直接RP組明顯縮短LAPC患者住院時(shí)間，減少術(shù)中出血量，降低手術(shù)切緣陽性率及總體生化復(fù)發(fā)率(54.17% vs 87.5%，P=0.024 3)。Thompson等[40]對425例pT3N0M0前列腺癌進(jìn)行隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，在長期常規(guī)隨訪后結(jié)果表明，在行RP后的LAPC患者輔助放射治療可以降低腫瘤生化進(jìn)展及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高患者總體生存率(P=0.023)。Wiegel等[41]對388例pT3前列腺癌患者行RP治療后隨機(jī)分為觀察組與輔助放療組的對照試驗(yàn)研究，在10年隨訪結(jié)果表明，輔助放療組的無進(jìn)展生存期(56% vs 35%，P<0.000 1)明顯更長。另Gandaglia等[42]分析研究表明RP術(shù)后即刻進(jìn)行放療可以降低侵襲性LAPC患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

近年研究體現(xiàn)以RP為核心的輔助治療手段多樣化，以內(nèi)分泌治療、化學(xué)治療、放射等輔助療效基本得到證實(shí)，在減少并發(fā)癥及藥物毒性反應(yīng)、降低復(fù)發(fā)率、改善生活質(zhì)量、延長無生化復(fù)發(fā)及無轉(zhuǎn)移生存期等方面有一定的進(jìn)展，但安全性及有效性仍需進(jìn)一步證實(shí)[43]。

3 RP術(shù)后復(fù)發(fā)

LAPC患者在RP術(shù)后仍可能出現(xiàn)BCR，早期BCR多見于淋巴結(jié)，臨床上通常參考PSA、前列腺特異性膜抗原靶向PET/CT等診斷LAPC術(shù)后復(fù)發(fā)，而挽救性淋巴結(jié)清掃(salvage lymph node dissection，SLND)是有一定療效的選擇[44]。SLND已視為RP術(shù)后局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的補(bǔ)救治療方法，但依然存在一定的爭議[45]。目前SLSD治療RP術(shù)后復(fù)發(fā)還處于的探索階段，僅見于少量報(bào)道。

Montorsi等[46]回顧性分析16例在機(jī)器人輔助的SLND術(shù)后30天內(nèi)約33.3%的患者出現(xiàn)BCR，此外Fossati等[47]進(jìn)行隊(duì)列研究表明SLND后1年內(nèi)約25%的前列腺癌患者出現(xiàn)早期臨床復(fù)發(fā)。隨著深入RP術(shù)后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的治療研究，De Bruycker等[48]研究比較了SLND和選擇性淋巴結(jié)放射治療這兩種治療(限于5個(gè)或更少淋巴結(jié)的前列腺癌復(fù)發(fā)的患者)，發(fā)現(xiàn)超過一半淋巴結(jié)復(fù)發(fā)位于骨盆外；因此擴(kuò)大SLND并不足以作為補(bǔ)救治療方法，為最大限度地提高淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者的療效，建議首選超擴(kuò)大的SLND或選擇性淋巴結(jié)放射治療。Devos等[49]回顧性研究表明與開放SLND相比，機(jī)器人輔助SLND可減少失血量、縮短住院時(shí)間、降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，而現(xiàn)代成像技術(shù)無法精確顯示腫瘤的進(jìn)展情況，因此SLND范圍不應(yīng)局限于術(shù)前檢查所指示的陽性部位。

值得一提的是，近年復(fù)發(fā)病灶檢測技術(shù)在挽救性治療中取得重大突破，其中前列腺特異性膜抗原放射導(dǎo)向手術(shù)可用于術(shù)中識別前列腺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者行挽救性手術(shù)的轉(zhuǎn)移性病灶；在靜脈注射特異性結(jié)合的放射性分子后，前列腺癌細(xì)胞顯示出前列腺特異性膜抗原的表達(dá)增加，術(shù)中可以清楚識別并行精準(zhǔn)腫瘤切除。在SLND后，約41.9%的患者無生化復(fù)發(fā)(中位隨訪時(shí)間為13.8個(gè)月)[50]。Horn等[51]對121例接受前列腺特異性膜抗原放射導(dǎo)向手術(shù)的患者研究發(fā)現(xiàn)99%患者都可以切除轉(zhuǎn)移瘤，66%患者無生化復(fù)發(fā)，前列腺特異性膜抗原放射導(dǎo)向手術(shù)可延緩部分RP患者的腫瘤復(fù)發(fā)的進(jìn)展，寡轉(zhuǎn)移灶且前列腺特異性膜抗原值低的患者預(yù)后最佳。此外還有光學(xué)成像技術(shù)，也可對腫瘤病變進(jìn)行敏感的術(shù)中定位并進(jìn)行熒光成像，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的可視化和描繪以引導(dǎo)手術(shù)，實(shí)現(xiàn)高效精準(zhǔn)切除腫瘤[27]。這些技術(shù)具有巨大的潛在臨床價(jià)值，目前需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究明確其療效和安全性。

SLND是治療LAPC患者RP術(shù)后復(fù)發(fā)的重要治療方法之一，其可以減少生化復(fù)發(fā)及改善患者預(yù)后。目前仍缺乏高水平的證據(jù)來支持關(guān)于其任何有臨床意義的結(jié)論，需要有經(jīng)過嚴(yán)格科學(xué)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)以得到更強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，驗(yàn)證SLND在RP術(shù)后復(fù)發(fā)的療效，提出規(guī)范的挽救性治療方案。

綜上，RP治療LAPC在遵守個(gè)體化精準(zhǔn)治療的原則上體現(xiàn)了降低腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、提高總生存率、改善生活質(zhì)量等臨床價(jià)值，但將其作為LAPC治療的金標(biāo)準(zhǔn)及SLND治療RP術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床價(jià)值仍需進(jìn)一步研究并證實(shí)。近年腫瘤檢測及影像學(xué)技術(shù)快速發(fā)展、精準(zhǔn)高效切除腫瘤的RARP技術(shù)不斷改進(jìn)，人們對LAPC疾病的認(rèn)識不斷深入，相信在不久的將來以精準(zhǔn)化管理和精準(zhǔn)治療的RP為核心的多模式聯(lián)合治療LAPC會發(fā)揮更大的作用。