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    環(huán)孢素與唑類抗真菌藥物相互作用的研究進(jìn)展▲

    2020-03-05 06:26:50沈愛宗
    廣西醫(yī)學(xué) 2020年5期

    蘇 丹 陳 露 張 蕾 沈愛宗

    [1 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)藥劑科,安徽省合肥市 230001,電子郵箱:sudan422@126.com;2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,合肥市 230012]

    【提要】 環(huán)孢素是臨床上常用的強(qiáng)效免疫抑制劑,主要通過細(xì)胞色素P450酶中的CYP3A4酶系統(tǒng)在體內(nèi)代謝。唑類抗真菌藥可抑制CYP3A4酶的活性,從而提高環(huán)孢素的血藥濃度。因此,唑類抗真菌藥與環(huán)孢素合用時(shí),應(yīng)監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度,便于調(diào)整給藥劑量,以避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本文就環(huán)孢素與唑類抗真菌藥物相互作用的研究進(jìn)行綜述。

    環(huán)孢素是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,因具有強(qiáng)免疫抑制作用而廣泛地用于器官移植患者的治療,也可用于多種自身免疫性疾病的治療,而諸多藥物均與環(huán)孢素存在相互作用,從而影響環(huán)孢素的血藥濃度[1-2]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶已被確定為真菌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)劑之一,因此,鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號(hào)傳導(dǎo)的抑制是一種新的抗真菌策略,其既有減弱真菌毒力又有增加抗真菌劑的功效,同時(shí)抑制抗真菌劑抗性[3]。環(huán)孢素經(jīng)細(xì)胞色素P450酶中的CYP3A4 酶系統(tǒng)代謝,所以凡經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝的抗真菌藥,都與環(huán)孢素存在相互作用。唑類抗真菌藥(伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑等)在體內(nèi)的代謝主要是以其環(huán)上的氮原子與細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的血紅素鐵結(jié)合,從而抑制CYP3A4酶活性,與環(huán)孢素合用可以減慢環(huán)孢素的代謝,使環(huán)孢素的血濃度升高[3]。由于環(huán)孢素的血藥濃度與患者肝、腎功能損害,神經(jīng)系統(tǒng)損害,高血壓等不良反應(yīng)有關(guān),故環(huán)孢素與唑類抗真菌藥合用時(shí),應(yīng)監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度,便于調(diào)整給藥劑量,以避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本文就環(huán)孢素與唑類抗真菌藥物相互作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 伏立康唑

    伏立康唑是目前臨床經(jīng)常使用的新一代抗真菌藥物,主要通過肝臟代謝,可抑制CYP3A4酶活性。于金龍等[5]采用棋盤微量稀釋法觀察伏立康唑聯(lián)合環(huán)孢素對(duì)白色念珠菌的體外抗菌效果,結(jié)果顯示,伏立康唑與環(huán)孢素聯(lián)合使用對(duì)耐藥白色念珠菌有協(xié)同作用,而對(duì)于敏感白色念珠菌則表現(xiàn)為無關(guān)作用,由此認(rèn)為對(duì)于耐藥白色念珠菌,環(huán)孢素對(duì)伏立康唑有增敏作用。劉曉等[6]觀察環(huán)孢素聯(lián)合伏立康唑治療腎病綜合征合并肺部真菌感染患者的臨床效果,發(fā)現(xiàn)加用伏立康唑后患者環(huán)孢素血藥濃度明顯增加,并出現(xiàn)血鉀升高、肢體抖動(dòng)等并發(fā)癥。丁雄芳等[7]報(bào)告了2例惡性血液病合并真菌感染患者,其采用環(huán)孢素聯(lián)合伏立康唑治療后均引起高血鉀癥。曲彩紅等[8]報(bào)告1例18歲女性外周造血干細(xì)胞移植術(shù)后發(fā)生肺部真菌感染患者,采用環(huán)孢素聯(lián)合伏立康唑治療后出現(xiàn)牙關(guān)緊閉、四肢抽搐等癲癇樣發(fā)作癥狀,急查環(huán)孢素血藥濃度為378 ng/L,考慮其癲癇樣發(fā)作與環(huán)孢素血藥濃度過高有關(guān)。Shinde等[9]研究了生物膜相關(guān)的白色念珠菌對(duì)環(huán)孢素聯(lián)合唑類抗真菌藥的敏感性,發(fā)現(xiàn)形成期和成熟期生物膜對(duì)伏立康唑和氟康唑具有完全抗性,但形成期生物膜對(duì)伏立康唑和氟康唑的抗性可通過聯(lián)合使用環(huán)孢素完全恢復(fù),并且使生物膜變得更加敏感。還有學(xué)者回顧性分析采用環(huán)孢素聯(lián)合伏立康唑治療的免疫力低下兒童的臨床資料,發(fā)現(xiàn)與伏立康唑聯(lián)合使用會(huì)升高環(huán)孢素的血藥濃度[10-11]。

    2 氟康唑

    氟康唑具有優(yōu)異的口服生物利用度、穩(wěn)定的腸胃外制劑和最小的藥物相互作用等優(yōu)點(diǎn),因此被廣泛用于治療和預(yù)防真菌感染[12]。易林高等[13]采用液質(zhì)聯(lián)用法分別測定單用環(huán)孢素和環(huán)孢素聯(lián)合氟康唑時(shí)患者環(huán)孢素的血藥濃度,結(jié)果顯示用藥5 d后,聯(lián)合用藥組患者的環(huán)孢素血藥濃度比單獨(dú)用藥組高178.0%,說明氟康唑會(huì)明顯增高環(huán)孢素的血藥濃度,故聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)減少環(huán)孢素的用量,并密切監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度。廖勇等[14]研究發(fā)現(xiàn),鈣調(diào)磷酸酶在阿薩希毛孢子菌對(duì)氟康唑的獲得性耐藥中發(fā)揮了一定作用,故聯(lián)合使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素)可作為減少長期應(yīng)用氟康唑出現(xiàn)阿薩希毛孢子菌耐藥的潛在策略。王涌[15]研究表明,環(huán)孢素聯(lián)合氟康唑可明顯提高真菌性角膜炎的治療效果,可作為一線局部抗真菌藥物使用。

    與其他唑類衍生物一樣,氟康唑僅具有抑菌作用,治療重度中性粒細(xì)胞減少的治療效果有限,而聯(lián)合環(huán)孢素則能達(dá)到殺菌的效果。Jia等[16]研究證實(shí), 環(huán)孢素具有增加白色念珠菌對(duì)氟康唑的敏感性的潛力,其機(jī)制可能為通過抑制白色念珠菌形成生物膜的能力及菌絲形成,降低白色念珠菌與細(xì)胞黏附相關(guān)基因和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。此外,環(huán)孢素聯(lián)合氟康唑還可以降低白色念珠菌細(xì)胞表面疏水性并增加產(chǎn)生生物膜的白色念珠菌分離物中的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。Cordeiro等[17]研究發(fā)現(xiàn),環(huán)孢素聯(lián)合氟康唑能夠以浮游形式抑制近平滑念珠菌屬物種復(fù)合物的生長,以減少成熟生物膜中細(xì)胞的存活并防止生物膜形成。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑有提高抗真菌藥物效率的潛力,因此,使用環(huán)孢素靶向抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號(hào)傳導(dǎo)劑可預(yù)防和治療生物膜白色念珠菌感染。

    3 伊曲康唑

    伊曲康唑是一種人工合成的三唑類抗真菌藥物,具有廣譜抗真菌活性和良好的耐受性,可用于治療侵襲性曲霉菌病。環(huán)孢素與伊曲康唑合用時(shí),對(duì)伊曲康唑代謝物羥基伊曲康唑血藥濃度的影響較大,從而增強(qiáng)伊曲康唑的抗菌效果[18]。王非等[19]檢測單獨(dú)使用環(huán)孢素及環(huán)孢素聯(lián)合伊曲康唑后大鼠體內(nèi)環(huán)孢素和伊曲康唑的血藥濃度,結(jié)果顯示,環(huán)孢素與伊曲康唑之間存在相互作用,兩者可相互提高彼此的血藥濃度。還有研究發(fā)現(xiàn),伊曲康唑可顯著增加環(huán)孢素和他克莫司的血藥濃度[20]。Leather等[21]研究發(fā)現(xiàn),伊曲康唑可明顯增加環(huán)孢素和他克莫司的血藥濃度,而伊曲康唑血藥濃度與他克莫司或環(huán)孢素的血藥濃度之間沒有相關(guān)性。因此,當(dāng)伊曲康唑聯(lián)合環(huán)孢素和他克莫司治療時(shí),應(yīng)減少他克莫司和環(huán)孢素的劑量,且應(yīng)密切監(jiān)測他克莫司和環(huán)孢素的血藥濃度,以指導(dǎo)進(jìn)一步用藥。

    4 酮康唑

    酮康唑是一種廣譜抗真菌藥,其對(duì)于念珠菌、各種深部真菌所引起的感染具有良好的治療效果[22],但其嚴(yán)重的肝毒性限制了其應(yīng)用,臨床使用時(shí)應(yīng)盡量減少酮康唑的用藥劑量。Gonzalez等[23]研究發(fā)現(xiàn),環(huán)孢素聯(lián)合低劑量酮康唑可以調(diào)節(jié)CYP3A4酶活性,從而改變環(huán)孢素血藥濃度與時(shí)間的曲線的形狀,其機(jī)制是由于酮康唑?qū)Ω挝⒘sw細(xì)胞色素P-450依賴性混合功能氧化酶系統(tǒng)的抑制作用。Iyengar等[24]觀察環(huán)孢素聯(lián)合酮康唑治療的糖皮質(zhì)激素依賴性腎病綜合征患兒效果和安全性,結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥可明顯降低環(huán)孢素的使用劑量,且療效與單獨(dú)用藥相當(dāng),并未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,說明聯(lián)合使用酮康唑可以降低免疫抑制藥物成本,同時(shí)保持治療安全性和有效性。

    5 咪康唑

    咪康唑具有廣譜、高效和不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)[25],廣泛應(yīng)用于臨床,常見的劑型有軟膏、栓劑、陰道用軟膠囊等,但其油水分配系數(shù)偏大,穿透皮膚、黏膜的能力弱[26]。Tajima-Okubo等[27]研究發(fā)現(xiàn),口服咪康唑凝膠聯(lián)合環(huán)孢素治療腎病綜合征合并口腔念珠菌感染患者,其凝血酶原時(shí)間-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和環(huán)孢菌血藥濃度明顯增加,提示在使用抗凝血藥物及環(huán)孢素治療時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎使用咪康唑。

    6 結(jié) 語

    環(huán)孢素A是CYP3A4酶和P-糖蛋白的底物,因此可受到CYP3A4酶及P-糖蛋白抑制劑和誘導(dǎo)物的影響[23]。唑類抗真菌藥可通過抑制CYP3A4酶及P-糖蛋白而增加環(huán)孢素的血藥濃度,兩者聯(lián)用時(shí)應(yīng)常規(guī)監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度,在確保維持療效的藥物濃度下,降低環(huán)孢素的肝腎毒性,合理利用其藥物相互作用,降低治療費(fèi)用,為患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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