川射干的基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用

尹竹君　陳世龍　李莉　方清茂　曾瑾　吳詩(shī)惠　黎勇　趙軍寧

摘要 川射干為2005年收載入中華人民共和國(guó)藥典的川產(chǎn)道地藥材，是治療咽喉腫痛的常用中藥。近年來(lái)隨著川射干基礎(chǔ)研究的不斷深入以及相關(guān)的中藥新藥的上市，使其受到了研究學(xué)者及諸多醫(yī)者的廣泛關(guān)注。本文主要從川射干的基源考證、化學(xué)成分、藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)及臨床應(yīng)用等方面全面總結(jié)并分析川射干的基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，以期為該藥材的進(jìn)一步研發(fā)提供新的思路。

關(guān)鍵詞 川射干;生藥學(xué);藥理學(xué);臨床應(yīng)用;鳶尾;異黃酮類;咽喉炎;川射干黃酮膠囊

Abstract Iris tectorum Maxim.（Chuan Shegan）is traditional Chinese Medicine commonly used to treat pharyngitis and laryngitis for a long time in China， which was documented in Chinese Pharmacopoeia（2005）. In recent years， fundamental research and new TCM or the related formula of Iris tectorum Maxim. have been got more attention. In this paper， we summarized and analyzed the fundamental research and clinical application of Iris tectorum Maxim， including its origin， ancient studies， chemical constituents， pharmacology and clinical application， in order to provide new ideas for the further research and development of Iris tectorum Maxim.

Keywords Iris Tectorum Maxim.; Pharmacognosy; Pharmacology; Clinical application; Isoflavones; Laryngopharyngitis; Chuanshegan Huangtong Capsules

中圖分類號(hào)：R284.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.02.014

川射干為鳶尾科植物鳶尾Iris tectorum Maxim.的干燥根莖，苦、寒，歸肺經(jīng)，具有清熱解毒、祛痰利咽的功效，用于熱毒痰火郁結(jié)，咽喉腫痛、痰涎壅盛、咳嗽氣喘等癥狀，于2005年收載入《中華人民共和國(guó)藥典》，屬川產(chǎn)道地藥材?，F(xiàn)將近年來(lái)對(duì)川射干的基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用情況加以總結(jié)分析，以期為其臨床應(yīng)用提供支持。

1 生藥學(xué)研究

1.1 基源研究 鳶尾科射干類藥材始載于《神龍本草經(jīng)》，被稱為“治療喉痹咽痛之要藥”。鳶尾科品種外觀形狀略為相似的有3個(gè)種：一個(gè)是鳶尾科鳶尾屬植物射干Belamcanda chinensis（L）DC.，一個(gè)是鳶尾科鳶尾屬白花射干Iris japonica Thunb.;一個(gè)是鳶尾科植物鳶尾Iris tectorum Maxim.以上3種植物雖為同科，性味較接近，但為不同種[1]。在《中國(guó)植物志》中，鳶尾科共分11屬，其中鳶尾屬（Iris）又包括6個(gè)亞屬：無(wú)附屬物亞屬、琴瓣鳶尾亞屬、尼泊爾鳶尾亞屬、野鳶尾亞屬、雞冠狀附屬物亞屬、須毛狀附屬物亞屬。

川射干是2005版《中華人民共和國(guó)藥典》（一部）新增藥材之一，是鳶尾Iris tectorum Maxim.的干燥根莖，在民間常被當(dāng)作射干應(yīng)用[2]。射干于1990年就被《中華人民共和國(guó)藥典》載入，為鳶尾科植物射干Belamcanda chinensis（L）DC.的干燥根莖。兩者為同科不同屬植物，需要從性味、歸經(jīng)、功效、主治等方面對(duì)其不同性加以區(qū)別。目前已有的川射干中藥材標(biāo)準(zhǔn)有《四川省中藥材標(biāo)準(zhǔn)（1987年版）》，川射干中藥飲片包括《貴州省中藥飲片炮制標(biāo)準(zhǔn)（2005年版）》《湖南省中藥飲片炮制標(biāo)準(zhǔn)（2010年版）》《江西省中藥飲片炮制標(biāo)準(zhǔn)（2008年版）》《陜西省中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)第二冊(cè)》《重慶市中藥飲片炮制規(guī)范（2006年版）》等。由四川大學(xué)、四川省食品藥品檢驗(yàn)所牽頭的“川產(chǎn)道地藥材川射干的標(biāo)準(zhǔn)化研究”在對(duì)川射干基源、名稱、原植物、產(chǎn)地分布、采收加工及應(yīng)用歷史與現(xiàn)狀進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與考察的基礎(chǔ)上，開(kāi)展了川射干與藥典所載射干的顯微鑒別、色譜鑒別、含量測(cè)定等分析比較研究，發(fā)現(xiàn)川射干與藥典載射干存在顯著差異。其薄層色譜顯現(xiàn)出藥典載射干沒(méi)有的特異性亮綠色熒光斑點(diǎn)，川射干中射干苷的平均含量高達(dá)4.6%，在此基礎(chǔ)上，侯世祥教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)制訂并完善了川射干藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為《中華人民共和國(guó)藥典》2005年版川射干的收載奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

1.2 道地性考證 川射干在1987版《四川省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》中被正式載入：“經(jīng)研究，鳶尾Iris tectorum Mazim.和射干（Belamcanda chinensis（L）DC.）的化學(xué)成分和藥理作用相似，且在我省作為射干使用的歷史較長(zhǎng)，故收入本標(biāo)準(zhǔn)，以‘川射干為正名，鳶尾為副名”[3]。經(jīng)專家考證，射干的名稱及含義變化經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的過(guò)程：在元代以前一直與鳶尾分開(kāi)分別藥用，但各個(gè)時(shí)期的劃分方法有所不同。而元代以后，射干與鳶尾不再完全劃分，但在這一時(shí)期，藥用射干均為紫花，即鳶尾。正所謂“陶弘景曰射干和鳶尾是一種;蘇恭陳藏器曰紫花者是鳶尾，紅花者是射干;蘇頌曰花紅黃者是射干，白花者亦其類;朱震亨曰紫花者是射干，紅花者非，各執(zhí)一說(shuō)，何以憑依？”[4]?，F(xiàn)代研究表明，利用內(nèi)部簡(jiǎn)單重復(fù)序列ISSR標(biāo)記僅能用于射干與其混偽品間的分子鑒定，而采用目標(biāo)起始密碼子多態(tài)性SCoT分子標(biāo)記技術(shù)能穩(wěn)定、快速、準(zhǔn)確的用于射干、川射干藥材的分子鑒定[5]。更有學(xué)者利用流式細(xì)胞儀碘化丙啶（Propidium Iodide，PI）染色法分別測(cè)定鳶尾、射干和巴西鳶尾新鮮葉片核懸液的熒光吸收強(qiáng)度以估算3種鳶尾科植物基因組的大小，以期為藥材的鑒定提供科學(xué)依據(jù)[6]。

1.3 生產(chǎn)區(qū)劃 全世界約有鳶尾屬植物300種，分布于北溫帶。鳶尾生于海拔500～3 500 m向陽(yáng)坡地、林緣及水邊濕地，我國(guó)約產(chǎn)60種、13變種及5變型，主要分布于我國(guó)的西南、西北、東南、華中等地區(qū)。全世界有射干2種，分布于亞洲東部[7]。川射干藥材主要來(lái)源于野生資源，胡平等[8]對(duì)川射干野生資源的分布、生態(tài)環(huán)境進(jìn)行了調(diào)查研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)四川省成都、中江、井研、甘洛、越西、寶興、安縣、青川、茂縣、宣漢等地均有分布。而在該文研究的幾個(gè)產(chǎn)地中，井研的川射干單株塊莖最重（19.68 g），其長(zhǎng)、寬、厚均具有明顯優(yōu)勢(shì)，可考慮作為最佳的產(chǎn)地或種源。

2 化學(xué)成分

川射干所含化學(xué)成分主要包括異黃酮類化合物及其糖苷，黃酮類化合物及其糖苷，苯醌類化合物，三萜類化合物及其皂苷等[9-10]。其中，鳶尾屬植物的特征性化學(xué)成分為異黃酮類化合物。結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

2.1 異黃酮類化合物 異黃酮類化合物為川射干的主要活性成分。研究人員先后從川射干中分離出鳶尾苷（也稱射干苷，Tectoridin）、鳶尾苷元（也稱鳶尾黃素，Tectorigenin）、白射干素（Dichotomitin）、野鳶尾苷（Iridin）、野鳶尾黃素（Irigenin）、次野鳶尾黃素（Irisflorentin）、（Tectorigenin）、德鳶尾素（Irilone）、染料木素、鳶尾新苷A（Iristectorin A）、鳶尾甲黃素A（Iristectorigenin A）、鳶尾新苷B（Iristectorin B）、二甲基鳶尾苷元（Dim-Ethy-Tectorigenin）、二氫山柰甲黃素（Dihydrokaempferide）和鳶尾苷元-7-O-葡萄糖-4-O-葡萄糖苷（Tectorigenin-7-O-Bglucosy-L-4′-O-β-Glucoside）、甲基鳶尾苷元（Dim-Ethy-Tectorigenin）、5，7，4′-三羥基-6，3′-二甲氧基異黃酮（5，7，4′-Trihydroxy-6，3′-Dimethoxyisoflvone）等異黃酮化合物[11-14]。

楊勇勛等[15]采用大孔吸附樹脂——酸水解法制備川射干總異黃酮苷元，制備的總異黃酮苷元的含量在59%～63%之間。通過(guò)測(cè)定川射干中7個(gè)異黃酮成分含量，發(fā)現(xiàn)射干苷含量最高35～52 mg/g，鳶尾苷元次之6～24 mg/g，成分含量根據(jù)樣品產(chǎn)地不同而不同[16]，陳帥等[10]建立的川射干HPLC含量測(cè)定方法可用于川射干的質(zhì)量控制，聚類分析方法也可為該種屬植物的種植、栽培和質(zhì)量評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。Wu等[17]利用AB-8樹脂柱色譜分離川射干粗提物中總黃酮類成分由傳統(tǒng)分離方法的10.60%提高到54.20%，隨后結(jié)合Prep-HPLC純化分離得到的6種異黃酮類成分——鳶尾苷、鳶尾甲苷B、鳶尾甲苷A、鳶尾黃素、鳶尾甲黃素A、鳶尾甲黃素B（純度分別為99.8%，98.2%，82.2%，99.6%，92.5%，95.8%）。

2.2 黃酮類化合物 川射干中可分離到的黃酮類化合物主要有茶葉花寧（Apocynin）、鼠李檸檬素（Rhamnocitrin），染料木素（Geristein），鼠李秦素（Rhamnazin）、Kanzakifla-Vone-2，二氫山柰甲黃素、二茶葉花寧[14]等。粗毛豚草素（Hispidulin），黃酮醇類有異鼠李素（Isorhamnetin）、3′-O-甲基鼠李素（Rhamnazin）。

2.3 揮發(fā)油成分苯醌類化合物 川射干中可提取到的揮發(fā)油成分主要有[18]十四酸（Myristic Acid）、十四酸甲酯（Irisqui-None），射干醌（Belamcandaquinone）、鳶尾烯（Tetra-Decanoic Acid）、5-庚基二氫-2（3H）-呋喃酮[5-Heptyldihydro-2（3H）-Furanone]、6-庚基四氫-2H-吡喃-2-酮（6-Heptyltetrahydro-2H-Pyran-2-One）、二十一烷（Heneicosane）、3-羥基-苯甲醛肟（3-Hydroxyl-Benfromoxine）。此外還有正丁基-β-D-吡喃果糖苷（N-Butyl-β-D-Fructopyranoside）、草夾竹桃苷（Androsin）、胡蘿卜苷（Daucosterol）、β-谷甾醇（β-Sitosterol）和點(diǎn)地梅雙糖苷（Tectoruside）。

2.4 其他成分 除異黃酮類、黃酮類化合物及揮發(fā)油外，川射干還含有三萜類化合物：二環(huán)三萜類化合物和鳶尾型的脂肪酸酯，豆甾醇等。近年來(lái)從川射干中分離出一系列結(jié)構(gòu)復(fù)雜的新骨架鳶尾醛型三萜，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5，而且這類三萜成分僅在鳶尾科植物中發(fā)現(xiàn)[19-22]。

3 藥理研究

藥理研究表明，川射干總黃酮具有鎮(zhèn)咳祛痰、解熱止痛、抗炎、抗菌、抗病毒等作用，是川射干的有效部位。川射干乙醇提取物具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化、降血脂，清除自由基和雌激素樣作用;鳶尾苷是川射干中的主要活性成分，也是川射干質(zhì)量控制的指標(biāo)之一，其具有抗炎、雌激素樣作用、保肝、抗氧化等活性[23]。川射干中的其他有效成分還具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)等作用。

3.1 鎮(zhèn)咳祛痰作用 吳澤芳等[24]研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾醇提物（小鼠25 mg/kg，大鼠15 g/kg）灌胃給藥，對(duì)動(dòng)物炎性反應(yīng)早期和炎性反應(yīng)晚期均有明顯抑制作用，同時(shí)對(duì)小鼠有明顯的祛痰作用。此外，還能明顯抑制巴豆油所致的炎性滲出和增生，同時(shí)顯著增加小鼠呼吸道排痰量。劉亞靈等[25]用川射干提取的有效部位制成的膠囊（1.0、0.5、0.25 g/kg），分別灌胃小鼠和豚鼠3 d，并統(tǒng)計(jì)小鼠和豚鼠的咳嗽次數(shù)，結(jié)果表明川射干有效部位能顯著抑制濃氨水誘導(dǎo)的小鼠和枸櫞酸誘導(dǎo)的豚鼠咳嗽反應(yīng)。

3.2 解熱止痛抗炎作用 異黃酮類成分鳶尾苷、鳶尾黃素均能抑制腹膜巨噬細(xì)胞中環(huán)氧合酶2（COX-2）的誘導(dǎo)，從而抑制前列腺素E2（PGE2）的產(chǎn)生[26]。染料木素能通過(guò)抑制NF-κB、NLRP3炎性反應(yīng)小體、STAT3等多種途徑抗炎[27-28]。寧楠等[29]用咽喉康膠囊內(nèi)容物分別灌胃給藥角叉菜膠致熱模型大鼠（0.125、0.25、0.5 g/kg）和干酵母致熱模型大鼠（1.0、0.25、0.5 g/kg），并分別測(cè)定肛溫。結(jié)果表明鳶尾總黃酮提取物對(duì)角叉菜膠致大鼠體溫升高有明顯的降低作用，6 h、8 h的體溫較對(duì)照組降低明顯，10 h較對(duì)照組顯著降低（P<0.05）;對(duì)干酵母致大鼠體溫升高有顯著降低的作用（P<0.01或P<0.05），且呈量效依賴關(guān)系。劉亞靈等通過(guò)醋酸扭體法、熱板法觀察其鎮(zhèn)痛作用發(fā)現(xiàn)，鳶尾總黃酮提取物（1.0、0.5 g/kg，灌胃1 d）能顯著減少醋酸致小鼠的扭體次數(shù)，延長(zhǎng)小鼠熱板痛閾值[25]。

3.3 抗菌抗病毒作用 鳶尾苷及鳶尾苷元等異黃酮類化合物被認(rèn)為是川射干抗病毒的主要活性成分。徐學(xué)民等[30]合成了一種新的鳶尾苷元衍生物——鳶尾苷元磺酸鈉，水溶性為67 mg/mL，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于鳶尾苷元（0.1 mg/mL）?？筍ARS病毒測(cè)試結(jié)果顯示，鳶尾苷元磺酸鈉在Vero-E6病毒感染模型細(xì)胞上的半數(shù)抑制濃度（IC50）為0.056 mg/mL，治療指數(shù)（TI）為53.57。當(dāng)鳶尾苷元磺酸鈉濃度高于0.062 5 mg/mL時(shí)，可顯著抑制SARS病毒對(duì)Vero-E6細(xì)胞的感染，其效力強(qiáng)于利巴韋林。

3.4 抗腫瘤作用 Hoon Jung-Sang等[31]研究了鳶尾苷及其苷元鳶尾黃素抑制血管增生的活性，并進(jìn)行了小鼠體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)。鳶尾苷和鳶尾黃素（30 mg/kg，腹腔注射，連續(xù)10 d）均能有效地抑制Sarcoma 180（S180V）惡性肉瘤小鼠的腫瘤大小，其中鳶尾黃素的抗腫瘤活性更強(qiáng)。鳶尾黃素（30 mg/kg）皮下注射連續(xù)20 d能顯著抑制鼠Lewis肺癌（LLC）小鼠的腫瘤生長(zhǎng)。黃文哲等[32]用MTT法研究發(fā)現(xiàn)異黃酮類單體化合物染料木素和鳶尾苷元，在濃度為10 μg/mL時(shí)和100 μg/mL時(shí)對(duì)人胃癌細(xì)胞（BGC）和人淋巴樣白血病細(xì)胞（HL-60）的生長(zhǎng)均有不同程度的抑制作用，且這種作用呈劑量依賴性。潘靜[33]采用MTT法，研究川射干中鳶尾苷和鳶尾苷元對(duì)人胃癌細(xì)胞株SGC-7901的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對(duì)人胃癌細(xì)胞株SGC7901的生長(zhǎng)有一定的抑制作用，鳶尾苷元IC50為79.8 μg/mL，鳶尾苷IC50為176.2 μg/mL，其作用稍弱，而鳶尾甲黃素A作用不顯著[32]。Morrissey C.等[34]考察體外環(huán)境下鳶尾苷元和野鳶尾苷元對(duì)前列腺癌細(xì)胞RWPE-1、LNCaP和PC-3的作用。結(jié)果表明，鳶尾苷元和野鳶尾苷元（50～100 mol/L）能顯著抑制這3種前列腺癌細(xì)胞的增殖，該作用可能是通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期來(lái)抑制癌細(xì)胞增殖，從而降低癌細(xì)胞數(shù)量的。Thelen等[35]也對(duì)鳶尾黃素、鳶尾苷、野鳶尾苷元（100 μmol/L預(yù)處理24 h）等其他異黃酮類的抗前列腺癌活性進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該類化合物能顯著降低LNCaP細(xì)胞前列腺癌相關(guān)基因的表達(dá)，可開(kāi)發(fā)為前列腺癌預(yù)防/治療藥物。

3.5 抗氧化作用 秦民堅(jiān)等[36]分離出川射干的4種成分——異黃酮野鳶尾苷元、鳶尾苷元、鳶尾苷和5，6，7，4′-四羥基-8-甲氧基異黃酮，發(fā)現(xiàn)其均具有清除自由基的能力。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示鳶尾苷元清除O2-、·OH和H2O2氧自由基的能力最強(qiáng)，推測(cè)其清除自由基的能力與其異黃酮類化合物結(jié)構(gòu)相關(guān)。韓曉靜[37]用川射干異黃酮提取物（低、中、高劑量組分別為50、100、200 mg/kg）腹腔注射連續(xù)給藥3周，研究對(duì)Xan-XO系統(tǒng)、雙氧水、UV照射誘導(dǎo)的3種細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化細(xì)胞模型的影響，發(fā)現(xiàn)川射干異黃酮提取物對(duì)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化損傷小鼠也具有一定的保護(hù)作用。Hoon Jung-Sang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾苷及其苷元（100 mg/kg，腹腔注射7 d）能顯著降低CCl4誘導(dǎo)的肝損傷大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶活性，并能大大增強(qiáng)肝細(xì)胞中抗氧化酶[過(guò)氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（H2O2）和谷胱甘肽過(guò)氧化酶（GSH-px）]活性。以上研究表明，鳶尾苷及其苷元不僅具有抗氧化作用，還具有保肝作用。

3.6 神經(jīng)保護(hù)作用 此外，川射干三萜類化合物還具有神經(jīng)保護(hù)作用，從鳶尾中分離得到的新的化合物命名為spirioiridotectals A-F（1-6），體外實(shí)驗(yàn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)化合物1、2和6在對(duì)抗血清剝奪誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷中，表現(xiàn)出一定的神經(jīng)保護(hù)活性[19]。于穎[38]采用體外實(shí)驗(yàn)觀察了鳶尾新苷A和鳶尾新苷B處理的受損神經(jīng)細(xì)胞，結(jié)果表明川射干異黃酮類化學(xué)成分鳶尾新苷A和鳶尾新苷B均具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。染料木素對(duì)腦缺血性損傷、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、癡呆等疾病有一定作用，染料木素（10 mg/kg）連續(xù)灌胃2周，能通過(guò)增加腦組織Nrf2與NQO1的表達(dá)減輕去卵巢大鼠的腦缺血性氧化損傷[39]，并能減輕β淀粉樣蛋白（Aβ25-35）誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞氧化損傷[39-40]。

3.7 藥代動(dòng)力學(xué)研究 目前僅有幾篇文獻(xiàn)報(bào)道了鳶尾苷等單體在大鼠中的藥動(dòng)學(xué)研究。Qu等[41]分析并鑒定出大鼠單次灌胃鳶尾苷（200 mg/kg）后血清中的4種結(jié)合型代謝產(chǎn)物：鳶尾黃素-7-O-葡萄糖醛酸苷-4′-O-硫酸酯（Te-7G-4′S），鳶尾黃素-7-O-葡萄糖醛酸苷（Te-7G），鳶尾黃素-7-O-硫酸酯（Te-7S）以及鳶尾黃素。Zhang等[42]使用液相色譜法測(cè)定了大鼠灌胃鳶尾黃素及鳶尾苷后血清中鳶尾黃素的濃度，建立了適用于鳶尾黃素的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究方法。Yang等[43]使用UPLC-MS/MS分析并比較了大鼠灌胃川射干提取物[ITME（46 mg/kg，灌胃）相當(dāng)于PT（32 mg/kg，灌胃）]與鳶尾苷（PT，32 mg/kg，灌胃）后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化。該研究顯示，灌胃ITME大鼠血清中鳶尾黃素（鳶尾苷的代謝產(chǎn)物）含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于PT組（P<0.01），且t1/2值與AUC0-∞值也顯著高于PT組（P<0.01）。因此研究人員推測(cè)，川射干提取物中的化學(xué)成分可能存在相互作用，該作用可能顯著促進(jìn)大鼠對(duì)鳶尾苷的吸收，但具體的作用機(jī)制目前并不清楚。

3.8 毒理學(xué)研究 現(xiàn)代研究多認(rèn)為川射干毒性較小，基本可歸為無(wú)毒性范疇。其乙醇提取物小鼠灌胃給藥LD50為39 g/kg，也有報(bào)道認(rèn)為>50 g/kg。而川射干水煎液的LD50為90 g/kg[44]。王瓊等[45]將生品川射干（LD50為90.01 g/kg）蜜制后無(wú)法測(cè)出LD50。韓曉靜[37]通過(guò)研究川射干異黃酮的相關(guān)藥效學(xué)，發(fā)現(xiàn)川射干異黃酮提取物小鼠腹腔注射給藥的LD50為1 864 mg/kg。川射干黃酮類提取物（咽喉康膠囊內(nèi)容物）大劑量1 250 mg/kg給藥180 d后33.33%（2/6）Beagle犬肝功能和組織出現(xiàn)輕微異常，停藥觀察30 d各檢查指標(biāo)未見(jiàn)異常，說(shuō)明咽喉康膠囊1 250 mg/kg以下劑量長(zhǎng)期服用是安全的，而大鼠長(zhǎng)期給藥的安全劑量在2 500 mg/kg以下[46]。

4 臨床應(yīng)用

4.1 傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn) 川射干在收載入《中華人民共和國(guó)藥典（2005年版）》之前并未完全與射干區(qū)分應(yīng)用，因此，我們以“射干”“鳶尾”搜索了傳統(tǒng)中醫(yī)記載的相關(guān)中藥方劑。其中含有射干的經(jīng)典名方有5個(gè)，包括射干麻黃湯、解肌透痧湯、清咽下痰湯、鱉甲煎丸、甘露消毒丹。此外還有治療咽喉疾病的百部散、白藥丸，補(bǔ)下焦虛憊的巴戟丸等168個(gè)傳統(tǒng)方劑。而涉及“鳶尾”的傳統(tǒng)方劑主要有大金牙散、貍骨丸。

射干麻黃湯，源自漢·張仲景《金匱要略》，本方宣肺祛痰，下氣止咳，主要用于痰飲郁結(jié)，氣逆喘咳之證。咳而上氣，喉中有水雞聲者。該方于小青龍湯基礎(chǔ)上減桂枝、白芍、炙甘草，加入祛痰利肺、止咳平喘之射干、冬花、紫菀等藥。方中射干性寒、善降，與麻黃配伍，一降一宣，更能加強(qiáng)肺金的降泄作用，平復(fù)上逆的肺氣。各醫(yī)家均認(rèn)為該方主治寒飲郁肺的哮證，多用于寒哮證[47]。解肌透痧湯出自《丁氏醫(yī)案》，具有辛涼宣透，清熱利咽之功。方中荊芥、浮萍、蟬蛻、白僵蠶、葛根善疏風(fēng)清熱透痧，淡豆豉、竹茹能清熱除煩，加以具有清熱解毒透疹之功的連翹，清熱利咽的生甘草、桔梗、射干等藥。該方主治痧麻初起，惡寒發(fā)熱，咽喉腫痛，妨于咽飲，遍體酸痛，煩悶嘔惡。清咽下痰湯《驗(yàn)方新編》（清·鮑相璈）由玄參、桔梗、炒牛蒡子、甘草、浙貝母、瓜蔞、射干、荊芥、馬兜鈴九味中藥組成。具清熱解毒、利咽化痰之功，主治熱毒攻喉證，臨床上多在該方基礎(chǔ)上加減治療流行性風(fēng)疹、麻疹、急性咽喉炎、小兒風(fēng)熱喉痹等。鱉甲煎丸出自漢·張仲景《金匱要略》，該方由醋鱉甲、射干、黃芩片、柴胡、鼠婦蟲、干姜等23味中藥組成。具有消痞化積、活血化瘀、疏肝解郁之功，主治肝硬化、肝脾腫大、肝癌等病，血瘀肝郁型黃疸。1985年版《中華人民共和國(guó)藥典》收錄的鱉甲煎丸是將《金匱要略》鱉甲煎丸中人參替換為黨參，取其活血化瘀，軟堅(jiān)散結(jié)之功，用于脅下癖塊。出自《溫?zé)峤?jīng)緯》的甘露消毒丹具有利濕化濁、清熱解毒之功，主治濕溫時(shí)疫，邪在氣分，濕熱并重證。醫(yī)家主要將其加減（茵陳、藿香、炒杏仁、薏苡仁、白豆蔻、連翹、黃芩、青蒿等藥）用于濕熱閉肺等證。

4.2 臨床新用 綜合各類文獻(xiàn)資料，川射干臨床主要用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，例如上呼吸道感染、急慢性咽炎、扁桃體炎、慢性鼻竇炎、支氣管炎、哮喘、肺氣腫、肺心病等，單方/復(fù)方還可用于治療微熱口臭、腹脹便秘、蛔蟲腹痛、痞塊、肝硬化腹水、黃疸肝炎、腎氣水腫、瘧疾等。目前臨床射干麻黃湯除用于各類咳嗽、哮喘外，還可用于急慢性支氣管炎、慢性喘息性支氣管炎、肺炎、上呼吸道感染、肺癌等肺部疾病[48]。李春燕等[49]還將該方用于艾滋病患者肺部感染的治療中，該患者中醫(yī)診斷為“喘證，證屬痰飲伏肺，肺失宣降”?；颊叻蒙涓陕辄S湯水煎液3 d后，喘咳、咽癢癥狀好轉(zhuǎn)，后在此方基礎(chǔ)上去掉附子，加入陳皮、香附、木香服用半個(gè)月后癥狀基本緩解。

鱉甲煎丸臨床上除用于肝炎、肝硬化腹水、肝纖維化、肝癌、子宮肌瘤、卵巢囊腫及腹腔其他腫瘤等，還被用于水腫?。蚨景Y期），乙肝肝硬化失代償。柳少逸先生根據(jù)異病同治原則，將鱉甲煎丸易湯用于水腫?。蚨景Y期）的治療，柳先生認(rèn)為方中射干、蘆根、葶藶子開(kāi)宣肺氣，通透肌表，使邪毒從皮膚、呼吸道排出。該方改善了患者腎積水、腎臟微循環(huán)，療效迅速，標(biāo)本兼治[50]。汪慧蘭[51]發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋聯(lián)合鱉甲煎丸治療半年后能有效改善乙肝肝硬化失代償患者的肝功能指標(biāo)，提高臨床效果，同時(shí)減少并發(fā)癥的發(fā)生。作者推測(cè)，兩藥可能通過(guò)協(xié)同作用抑制乙肝病毒的產(chǎn)生，從而避免患者發(fā)生肝癌或肝硬化。

甘露消毒丹為治療濕溫時(shí)疫之主方，該方在內(nèi)、外、婦、兒、五官、傳染等多種疾病的治療中取得了較好的臨床療效，主要包括粉刺、帶下病、喉痹、鼻炎、眼病、皮膚病等[52]。蔡楚君[53]發(fā)現(xiàn)，糠酸莫米松噴鼻劑聯(lián)合甘露消毒丹治療較單純使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療可明顯改善慢性鼻-鼻竇炎患者臨床癥狀。在眼科臨床中，趙越娟[54]用此方加減治療單純皰疹病毒性角膜炎、畢夏綜合征、中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等疾病，揭示了該方在眼疾治療中“異病同治”的特點(diǎn)。四川名中醫(yī)劉應(yīng)龍先生[55]將甘露消毒丹靈活運(yùn)用到了各類兒科疾病中，如暑濕感冒發(fā)熱、小兒支氣管炎、肺炎、鵝口瘡、頑固瘙癢、泄瀉、細(xì)菌性痢疾、手足口病等。天津名中醫(yī)吳深濤教授[56]還將甘露消毒丹于消渴并發(fā)急性濕疹的治療。

4.3 新藥轉(zhuǎn)化研究 與川射干相關(guān)的已上市中成藥包括虎杖解毒顆粒、小兒哮喘靈顆粒、抗病毒顆粒、消積通便膠囊、川射干黃酮膠囊（咽喉康膠囊）等。目前正在開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新中藥產(chǎn)品主要有泰克吉寧注射液、抗柯薩奇病毒膠囊等。貴州神奇藥業(yè)開(kāi)發(fā)的消積通便膠囊用于胃腸實(shí)熱所致的便秘，脘腹脹痛，食欲不振。該制劑是由川射干粉碎為細(xì)粉裝入膠囊中。此外，以川射干為主要組分的中藥制劑也得到廣泛應(yīng)用。如虎杖解毒顆粒（由虎杖、青蒿、川射干、板藍(lán)根等藥材組成），具有清熱、解毒的功效，用于上呼吸道感染[57]。成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)方小兒哮喘靈顆粒復(fù)方是川射干、黃芩等五味藥材為處方的顆粒藥?？山獗砘?，祛痰平喘，在該校附屬醫(yī)院長(zhǎng)期應(yīng)用，療效確切[58]。另外，夏瑜[59]發(fā)明了一種含川射干的治療鼻炎的丸劑，有較好的治療效果。用于病毒性感冒的抗病毒顆粒板包含藍(lán)根、忍冬藤、山豆根、川射干、魚腥草等九味中藥。截止到2019年9月30日，以川射干為主要成分/組分的公開(kāi)專利12個(gè)，進(jìn)入實(shí)質(zhì)審查階段的專利29個(gè)，授權(quán)專利達(dá)13個(gè)。如羅艷春發(fā)明的預(yù)防高血壓的中藥復(fù)方，麗珠藥業(yè)發(fā)明的預(yù)防/治療豬流感、禽流感的中藥組合物，河南潤(rùn)弘制藥發(fā)明的消水、消食、消痰、消氣的“四消丸”，林海燕發(fā)明的治療闌尾炎的中藥組合，昌安達(dá)藥業(yè)發(fā)明的治療創(chuàng)傷的中藥散劑等。

四川省中醫(yī)藥科學(xué)院（四川省中藥研究所）徐學(xué)民研究員團(tuán)隊(duì)與四川逢春制藥有限公司聯(lián)合研制的新藥產(chǎn)品川射干黃酮膠囊（曾用名：咽喉康膠囊），為中藥5類新藥，于2014年6月獲得新藥證書。具有清熱解毒、消腫利咽作用，用于治療急性咽炎風(fēng)熱證及輕度急性單純性喉炎風(fēng)熱證出現(xiàn)的咽喉腫痛、聲音嘶啞、咳嗽等。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，川射干黃酮膠囊具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱、止咳和抗病毒等作用[60]。Ⅰ期臨床研究表明，川射干黃酮膠囊單次給藥0.7、1.4、2.1、3.15 g以及5.25 g連續(xù)給藥10 d均未出現(xiàn)具有臨床意義的指標(biāo)改變。而單次給藥4.2、5.25、6.3 g以及6.3 g連續(xù)給藥10 d組共出現(xiàn)14例患者輕度腹瀉、腹痛等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，但停藥后均自行緩解了。我們推測(cè)，川射干黃酮膠囊的不良反應(yīng)可能是其“行水消積”功效的表現(xiàn)。Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究證實(shí)，在中醫(yī)辨證為風(fēng)熱證的急性咽炎與急性喉炎的治療中，川射干黃酮膠囊的療效均優(yōu)于銀黃膠囊，主要指標(biāo)包括臨床痊愈率、纖維喉鏡檢查、咽痛發(fā)熱、中醫(yī)辨證積分等，2組率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。以Ⅲ期臨床研究結(jié)果為例，川射干黃酮膠囊對(duì)急性喉炎（風(fēng)熱證）（FAS方案集）結(jié)果臨床療效臨床痊愈率為49.11%，銀黃膠囊對(duì)照組為31.48%;川射干黃酮膠囊纖維喉鏡檢查結(jié)果臨床痊愈率為77.68%，對(duì)照組為64.81%。川射干黃酮膠囊對(duì)急性咽炎（風(fēng)熱證）（PPS方案集）臨床療效臨床痊愈率為36.57%，對(duì)照組為30.56%，經(jīng)CMH卡方檢驗(yàn)，2組率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

鳶尾苷元磺酸鈉（Tectorigenin Sodium Sulfonate），化學(xué)結(jié)構(gòu)式為4′，5′，7′-三羥基-6-甲氧基異黃酮-5′-磺酸鈉），由川射干中黃酮類有效成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到的新型抗病毒藥物，是四川省中醫(yī)藥科學(xué)院徐學(xué)民等[61-62]研發(fā)的中藥一類新藥，其制劑射干苷元磺酸鈉注射液（曾用名：鳶尾苷元磺酸鈉注射液，XYW抗病毒注射液、泰克吉寧注射液），列入國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃，2002AA2Z3206），于2008年進(jìn)入臨床階段。本藥物具有抗病毒、抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用，用于治療急性上呼吸道感染和病毒性肺炎，供肌肉注射或靜脈滴注。

抗柯薩奇病毒膠囊（曾用名：MJJ抗柯薩奇病毒膠囊）系本單位徐學(xué)民等研發(fā)的具有獨(dú)立自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化藥一類新藥，化學(xué)名為二乙氧基射干苷元，列入國(guó)家科技重大專題新藥創(chuàng)制項(xiàng)目（一類新藥MJJ原料藥及膠囊劑的臨床前研究，2009ZX09102～153）。該藥主要用于柯薩奇病毒感染引起的心肌炎、心包炎、無(wú)菌性腦膜炎，手足口病等疾病。研究結(jié)果表明，該藥物具有較低的毒性，較強(qiáng)的抗病毒作用[9]。

綜上所述，川射干作為一味經(jīng)典的用于咽喉腫痛的川產(chǎn)道地藥材，歷經(jīng)了上千年的中醫(yī)實(shí)踐。現(xiàn)代研究與臨床試驗(yàn)也證實(shí)了川射干活性成分、有效部位、衍生物、川射干單味中藥、相關(guān)復(fù)方在治療咽喉炎、抗炎、抗病毒、便秘、上呼吸道感染等多種疾病中的顯著療效。川射干相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)，為我們提供了新藥研發(fā)的新思路：從傳統(tǒng)的中藥復(fù)方的開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)閱挝吨兴幱行Р课换蚴腔钚猿煞盅苌锏拈_(kāi)發(fā)，從傳統(tǒng)的中藥“無(wú)不良反應(yīng)”認(rèn)知轉(zhuǎn)變?yōu)椤叭绾瓮ㄟ^(guò)去除脂質(zhì)降低不良反應(yīng)”。然而目前的基礎(chǔ)研究還不足以支撐川射干的現(xiàn)代化、國(guó)際化進(jìn)程，如川射干一系列產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)研究較少，缺乏藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的系統(tǒng)研究，缺乏其作用機(jī)制的深入探討以及如何促進(jìn)基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用之間的轉(zhuǎn)化。因此，我們希望通過(guò)總結(jié)川射干的研究進(jìn)展，分析目前川射干的研究熱點(diǎn)、遇到的問(wèn)題，為川射干的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)及國(guó)際化提供線索。

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（2020-01-09收稿 責(zé)任編輯：王明）