新型冠狀病毒肺炎治療中應關注肝損傷及防治中藥概述

褚揚　周王誼　吳江　喬淼　王婉琦　馬曉慧　周水平　郝海平

摘要 較大比例的新型冠狀病毒感染者在接受抗病毒治療過程中出現(xiàn)了肝功能異?，F(xiàn)象，進而導致膿毒癥或感染性休克的發(fā)生，需引起臨床工作者的關注。多年來，中醫(yī)藥在臨床用于肝損傷保護方面發(fā)揮了重要作用，其功效得到了普遍的肯定。本文將從新型冠狀病毒所致肝損傷的機制、病毒和藥物所致肝損傷的病理變化以及常用防治肝損傷的中藥及其制劑進行綜述，以期為新型冠狀病毒肺炎（NCP）患者的肝損傷防治提供參考支持。

關鍵詞 新型冠狀病毒;肺炎;肝損傷;病理機制;炎性反應;中草藥;中成藥;中藥藥理

Abstract A large proportion of patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection showed abnormal liver function during the antiviral treatment，which led to sepsis or septic shock，thus causing widespread concern among clinicians. Over the years，traditional Chinese medicines （TCMs） have played an important role in the clinical application of liver injury protection，and its efficacy has been widely recognized. The paper reviewed the mechanism of liver injury caused by 2019-nCoV，the pathological changes of liver injury caused by viruses and drugs，and the TCMs and preparations commonly used to prevent and cure liver injury，in order to provide reference support for the prevention and treatment of liver injury in patients with Novel Coronavirus Pneumonia （NCP）.

Keywords 2019-nCoV; Pneumonia; Liver injury; Pathological mechanism; Inflammation; Chinese herbal medicines; Chinese patent medicines; Pharmacology of Traditional Chinese medicines

中圖分類號：R254.3;R256.19;R512.99文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.02.002

近期爆發(fā)于武漢并在全國蔓延的新型冠狀病毒感染肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia，NCP），是由一種全新的病原體所致，國際病毒分類委員會已將該病毒分類名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2），世界衛(wèi)生組織（WHO）將由此病毒導致的疾病正式命名為新型冠狀病毒疾病（Coronavirus Disease 2019，COVID-19），又稱NCP。國家組織大量科研專家及工作者努力投入，對疾病認識和診療經(jīng)驗在不斷深入，目前針對該病毒尚無臨床確認的特效藥物。針對COVID-19的防治方案仍在結合疾病的救治不斷優(yōu)化完善。

《柳葉刀》于2020年1月30日發(fā)文報道，在99例COVID-19患者中，有43例患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能異常，其ALT與AST值分別比正常水平高出28%和35%，甚至有1例患者發(fā)生了嚴重的肝損傷（ALT 7 590 U/L，AST 1 445 U/L）[1]。另外，最新發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》中[2]，已將抗病毒治療納入一般治療原則，包括“試用α-干擾素霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋，或加用利巴韋林”，同時也強調(diào)，“要注意洛匹那韋/利托那韋相關腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應”，提示在COVID-19患者的抗病毒治療中可能發(fā)生藥物性肝損傷。對于重型、危重型NCP患者，膿毒癥是其的常見并發(fā)癥，而肝損傷則是加重膿毒癥和感染性休克的關鍵因素。

在2003年非典型肺炎（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS）的臨床治療中，也發(fā)現(xiàn)較多病例出現(xiàn)不同程度肝臟受損。一項研究追蹤了294例SARS患者，發(fā)現(xiàn)24%患者入院時血清丙氨酸轉氨酶（ALT）升高，近7成患者在隨后的病程中ALT升高[3]。介于存在的肝損傷影響，《傳染性非典型肺炎（SARS）診療方案（續(xù)）2004》中指出，病情監(jiān)測中需定期查肝功能，有肝功能損害者，應采取對應治療。此外還提到，部分SARS患者在出院后遺留有肝腎功能損害[4]。

無論是新型冠狀病毒本身導致的肝損傷，還是在抗病毒治療中所導致的藥物性肝損傷，都需要針對患者盡早介入保肝治療。傳統(tǒng)中醫(yī)學根據(jù)肝損傷的臨床表現(xiàn)，將其歸為“脅痛、癥積、黃疸、鼓脹”等范疇。中藥以中醫(yī)理論為指導，具有抗病毒、抗纖維化、退黃、降酶、改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫功能等功效，在保肝方面發(fā)揮了重要作用[5]。本文將從新型冠狀病毒所致肝損傷的機制、病毒和藥物所致肝損傷的病理變化以及常用防治肝損傷的中草藥及制劑進行綜述，以期為COVID-19患者的肝損傷防治提供參考支持。

1 新型冠狀病毒所致肝損傷的機制

新型冠狀病毒感染屬于免疫發(fā)病機制，病變開始主要在肺部，但隨著病程進展全身器官均可累及。新型冠狀病毒引起的炎性細胞因子風暴綜合征是一種危及生命的疾病，促炎細胞因子中的腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-18（IL-18）可導致肝臟、肌肉、心臟和腎臟等多器官損傷。在此次COVID-19的臨床救治中，上海援鄂專家也發(fā)現(xiàn)：COVID-19患者后期會很快啟動炎性反應因子風暴，進入一種多器官功能衰竭的狀態(tài)，而一旦進入這種狀態(tài)將很難糾正，實際很多患者死于肺外多器官衰竭。

2020年2月3日，復旦大學生物醫(yī)學研究院藍斐，樊嘉等[6]教授在bioRxiv在線發(fā)文表明，新型冠狀病毒可能直接與ACE2陽性膽管細胞結合。該發(fā)現(xiàn)表明SARS和新型冠狀病毒患者的肝異常可能不是由于肝細胞損傷，而是膽管細胞功能障礙和其他原因，例如藥物誘導的和全身性炎性反應引起的肝損傷。膽管作為肝臟內(nèi)主要管道之一，其細胞占肝臟細胞總數(shù)的3%左右。膽管細胞是內(nèi)襯于膽管樹內(nèi)表面的上皮細胞，負責將膽汁傳輸至膽囊及腸道。其具有細胞因子、炎性反應趨化因子、生長因子和血管生成因子等受體，可以與其他肝臟細胞如肝細胞、星狀細胞和內(nèi)皮細胞進行廣泛的串話作用。膽管細胞損傷后會直接造成相關膽管病變，膽管病變繼而導致肝臟的損傷。2019年，Aizarani等[8]在Nature雜志報道了來自9名肝臟捐獻者的1萬余個肝臟細胞測序的數(shù)據(jù)，該研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞只有大約2.6%會表達ACE2，且表達的水平較低，而膽管細胞不僅表達ACE2的比例高，而其表達水平是肝細胞的20倍，和AT2細胞基本相當[8]。新型冠狀病毒很可能像SARS和中東呼吸綜合征（MERS）病毒一樣，通過直接攻擊膽管而導致肝損傷，而且膽管還影響著肝臟的免疫功能，這又有可能為免疫系統(tǒng)抗擊肺炎帶來不利的影響。

中國藥科大學團隊的研究顯示[9]，膽汁瘀積性肝損傷是膿毒癥的常見并發(fā)癥，也是加重膿毒癥和感染性休克的關鍵因素。膽汁瘀積是膽管病變的重要臨床發(fā)病原因，膽汁瘀積形成過程中，膽管細胞明顯增生，增殖的膽管細胞通過直接的上皮-間質轉變或間接激活其他肝臟細胞可以誘導肝損傷[10]。肝來源的膽汁酸可激發(fā)巨噬細胞的炎性反應小體NLRP3，DAMPs，也是導致炎性反應風暴的核心機制。

因此，可推測COVID-19引起的肝臟損傷由新型冠狀病毒病毒感染引起機體炎性反應，新型冠狀病毒與ACE2陽性膽管細胞結合可能引起膽汁瘀積，進一步激發(fā)炎性反應，繼而進一步造成肝臟損傷、甚至是細胞因子風暴、引發(fā)臟器衰竭。見圖1。

2 肝損傷的病理機制概述

肝臟在機體生命活動中發(fā)揮著重要的作用，不僅參與了蛋白質、糖及脂類的代謝，還參與了藥物、乙醇等物質的體內(nèi)代謝過程。同時肝臟也是各種致病因子或疾病常累及的器官，如病毒感染、藥物、遺傳性疾?。ㄑ林?、威爾遜氏病、囊泡性纖維癥）以及其他因素（包括膽結石、Budd-Chiari綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎）等均可造成肝臟損傷[11]。而炎性反應是這些肝臟損傷的共同基礎。

炎性反應是機體抵抗外界損傷因子所發(fā)生的防御性反應。多種激素、體液因子（炎性反應遞質、促炎或抗炎因子）以及細胞黏附因子之間的相互作用共同構成了復雜的炎性反應調(diào)控網(wǎng)絡[12]。其反應通路可概括為誘導物、感受細胞、炎性反應遞質和靶組織4個步驟。在肝臟炎性反應中誘導物主要是病毒、藥物及各種有害毒物。感受細胞包括庫普弗細胞、中性粒細胞、內(nèi)皮細胞等。這些感受細胞可通過不同的受體識別各種毒物，如病毒、病原體，繼而通過c-jun氨基端激酶（JNK）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、蛋白激酶C（PKC）等信號通路啟動和促進炎性反應因子的表達，其中NF-κB起主導作用。在炎性反應遞質中，腫瘤壞死因子（TNF）-α及IL-1均可誘導NF-κB的表達，從而促進更多炎性反應遞質生成，炎性反應細胞募集，活性增強，從而啟動瀑布式炎性反應級聯(lián)反應[13]。

盡管“炎性反應細胞浸潤”是肝臟損傷的共同特征，但不同致病因素的發(fā)病機制及病理改變?nèi)源嬖诓町?。免疫反應介導的肝細胞損傷是病毒性肝炎發(fā)病的主要機制。藥物所致肝臟炎性反應則分為免疫性損傷和非免疫性損傷;當藥物與體內(nèi)成分結合成具有抗原性的新成分，引起部分人群過敏反應則導致免疫性損傷;當機體攝入過量的藥物超過肝臟代謝能力，或機體藥物代謝酶缺乏、酶活性較弱而引起的肝細胞損傷則為非免疫性損傷。

總之，肝臟炎性反應可見于幾乎所有原因所致的肝損傷，并貫穿肝臟疾病病程始終。因此，抗炎保肝是肝病綜合治療的一部分，與抗病毒治療相輔相成，互為優(yōu)勢。同時在治療方式方面，也應從“治愈”向“治預”轉變，早期的保肝預防及治療尤為重要。

3 常用防治肝損傷的中藥概述

保肝藥物對肝損傷的治療作用有多種不同的途徑和機制，治療效果也不盡相同。現(xiàn)代藥理研究證實，很多中草藥可通過調(diào)節(jié)線粒體功能、提高免疫調(diào)節(jié)、抗脂質過氧化、降低細胞中自由基、保護肝細胞膜等機制發(fā)揮保肝功效[14]。本文根據(jù)近年來國內(nèi)外的相關研究，選擇以下在肝損傷防治方面有代表性的中草藥進行概述。

3.1 常用的單味中藥及相關制劑

3.1.1 水飛薊 水飛薊素是從菊科植物水飛薊果實中提取的總黃酮，含有水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊亭、水飛薊丁等成分，是目前公認具有保肝作用的中藥，可通過抗脂質過氧化反應，維持肝細胞膜流動性，保護肝細胞膜;同時能夠抑制中性粒細胞中超氧陰離子的釋放，并直接抑制細胞因子對肝星狀細胞的激活，起到抗肝纖維化作用。此外，活性成分水飛薊賓還可通過抑制NF-κB降低多種炎性反應細胞因子水平，發(fā)揮抗炎作用;2013年一項針對水飛薊賓衍生物的抗流感病毒研究結果表明，水飛薊賓衍生物可抑制甲型流感病毒（IAV）感染。進一步研究表明，水飛薊賓衍生物可以抑制Atg12-Atg5/Atg16異三聚體的形成和IAV感染引起的自噬升高。抑制IAV感染誘導的幾種機制包括，降低氧化應激、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）/p38絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）和IB激酶（IKK）通路的激活，以及自噬基因的表達[15]。此外，還有多篇文獻證明水飛薊賓及其衍生物對H1N1型流感病毒、丙肝病毒等具有明顯的抑制作用[16-17]。水飛薊制劑已被多部肝病診療指南列為抗炎保肝治療藥物，如水飛薊賓膠囊用于急慢性肝炎、脂肪肝的肝功能異常的恢復[18]。

3.1.2 甘草 主要活性成分為甘草酸，甘草酸能夠以劑量依賴的方式減少丙肝病毒濃度，且和干擾素聯(lián)用具有協(xié)同作用，減小肝損傷，降低肝硬化和肝癌的發(fā)生率，發(fā)揮保肝作用。此外，甘草酸對對乙酰氨基酚所致肝損傷、CCL4所致肝損傷、脂多糖（LPS）/D-半乳糖胺（GalN）所致肝損傷具有一定的保護作用，能顯著抑制ALT增加，減少炎性反應因子的表達[19]?；钚猿煞指什菟岬姆蛛x提純技術的更新將其應用逐漸推向現(xiàn)代化，最新一代的甘草酸制劑為新型口服甘草酸（甘草酸二銨腸溶膠囊），復方甘草酸苷，以及純α體甘草酸制劑（異甘草酸鎂）。不同甘草酸制劑作用機制基本一致，均具有明確的抗炎和保肝等作用，臨床用途與水飛薊制劑基本一致，還可用于肝硬化、肝衰竭及自身免疫性肝病的治療[20]。

3.1.3 苦參 研究表明，苦參中具有保肝作用的活性成分為苦參堿與氧化苦參堿它們分別通過抑制肝星狀細胞的增殖和下調(diào)腫瘤壞死因子、血清HA等途徑發(fā)揮抗肝纖維化的作用。此外，苦參還具有肝保護、免疫調(diào)節(jié)及抗病毒等功能[21-22]。臨床制劑有主要治療肝炎的苦參素軟膠囊、苦參素注射液等[23]。

3.1.4 三七 三七的保肝作用主要包括以下幾個方面：1）抗肝纖維化作用[24]：三七皂苷可通過減少線粒體DNA ATP酶6、8亞基的突變，抑制線粒體中ATP的含量下降，進而延緩肝纖維化發(fā)生與發(fā)展;2）抗藥物性肝損傷作用[25]：臨床研究顯示，三七與三苯氧胺聯(lián)合應用能夠顯著降低患者ALT、AST及血脂水平，從而有效地保護肝功能;3）抗免疫性肝損傷作用[26]：三七總皂苷、總黃酮及三七多糖對免疫性肝損傷有明顯的保護作用;4）抗急性肝功能衰竭作用[27]：三七皂苷可減輕AHF急性期肝損傷，促進肝細胞的增生修復及組織重構;5）保護肝細胞作用[28]：臨床研究表明，三七總皂苷（PNS）對肝細胞病理患者的血流動力學參數(shù)均有一定程度的改善且優(yōu)于常規(guī)觀察組，充分說明PNS對肝細胞保護的作用以及預后觀察中具有重要的應用價值;6）促進肝細胞再生[29]：研究發(fā)現(xiàn)三七皂苷通過激活小鼠PI3K/AKT/mTOR細胞增殖通路，調(diào)節(jié)AKT/Bad細胞信號通路，促進肝細胞再生。見表1。

3.2 常用的中藥復方及制劑 此外，中醫(yī)古籍以及多部肝病診療指南或專家共識中的中藥復方主要通過以下途徑起到肝臟保護作用[30-31]：1）清熱解毒利濕：代表藥物有茵陳蒿湯、葉下珠膠囊、茵梔黃注射液等;2）疏肝理氣：代表藥物有護肝片、逍遙散、肝蘇顆粒、強肝膠囊、芍藥甘草湯等;3）滋肝補腎，益氣養(yǎng)血：代表藥物如杞菊地黃丸、六味地黃丸等;4）活血化瘀：代表藥物如扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片等。現(xiàn)根據(jù)不同癥型歸納如下。見表2。

4 小結

截止2020年2月13日23時，全國新型冠狀病毒感染肺炎確診59 907例，死亡1 368人。目前有關抗新型冠狀病毒藥物的研發(fā)，主要包括疫苗、化學藥及中藥等3個方面，但疫苗和化學藥物的研發(fā)難度較大，周期過長，難解燃眉之急。而中醫(yī)藥在我國古代防治“疫病”斗爭中，發(fā)揮了非常重要作用。特別是近十余年來，中醫(yī)藥在抗擊SARS、禽流感、埃博拉等病毒性疾病過程中，發(fā)揮著特色優(yōu)勢作用，做出了舉世公認的突出貢獻[32]。

目前研究推測，NCP引起的肝損傷是由新型冠狀病毒感染引起機體炎性反應，新型冠狀病毒與ACE2陽性膽管細胞結合引起膽汁瘀積，進一步激發(fā)炎性反應，繼而進一步造成肝臟損傷，甚至是細胞因子風暴，從而引發(fā)臟器衰竭。減輕炎性反應、保護肝臟對NCP患者應該是有益的，腎上腺皮質激素的應用就是為了減輕炎性反應，但皮質激素有許多不良反應，也并無保肝作用，因此只能選擇性應用。此外，目前尚無明確可用于臨床治療肝損傷的化學或生物藥物，常采用休息、飲食調(diào)節(jié)及維生素補充等方式予以干預，以避免肝損傷進一步加重。

我國的傳統(tǒng)中醫(yī)藥在預防和治療肝損傷方面的應用歷史悠久，具有多組分、多靶點起效，不良反應較小等特點，因而備受臨床青睞。近年來，大量藥理研究也表明，如水飛薊、甘草、苦參等中草藥或相關復方制劑，均有不同程度的抗炎、抗纖維化、保護肝細胞等功效，臨床應用可改善患者的肝臟生化指標。本文提示中藥可能在COVID-19治療過程中在肝損傷的防治方面起到積極作用，并應在治療早期即給予保肝干預，值得臨床探索。

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（2020-02-14收稿 責任編輯：王明）