甲狀腺激素及其類似物治療非酒精性脂肪性肝炎的研究進(jìn)展

許炎煌 范建高

作者單位：200092 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是與遺傳易感和胰島素抵抗密切相關(guān)的慢性代謝應(yīng)激性肝損傷， 疾病譜主要包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝癌[1-2]。超重/肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征是NAFLD，特別是NASH的重要危險(xiǎn)因素，為此2020年國(guó)際脂肪肝專家組將NAFLD更名為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)。隨著飲食結(jié)構(gòu)的西化以及久坐少動(dòng)生活方式的盛行，NAFLD已成為全球最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病，與當(dāng)前及將來(lái)肝硬化、肝癌發(fā)病率及死亡率升高密切相關(guān)。NAFLD在普通成人中的患病率為25%，而在肥胖和2型糖尿病群體中的患病率達(dá)60%～80%，嚴(yán)重危害人類健康[1-2]。NAFLD的有效治療仍依賴于難以推廣和難以堅(jiān)持的生活方式干預(yù)，至今國(guó)際上尚無(wú)治療NAFLD和NASH的特效藥物，肝移植仍是終末期NAFLD患者唯一有效的治療方法。因此，當(dāng)前迫切需要研發(fā)安全有效的治療NAFLD，特別是治療嚴(yán)重NASH的新藥。

甲狀腺激素是甲狀腺所分泌的激素，包括甲狀腺素即四碘甲狀腺原氨酸(T4)和生物活性更強(qiáng)的三碘甲狀腺原氨酸(T3)，可刺激肝臟脂肪酸氧化和氧化磷酸化[3]。大量研究表明，血清甲狀腺激素水平與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，甲狀腺功能減退癥和亞臨床甲狀腺功能減退患者NAFLD患病率增加，反之亦然[4-5]。減肥手術(shù)患者肝臟標(biāo)本的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究顯示，與NAFLD關(guān)聯(lián)最顯著的突變基因與甲狀腺激素作用相關(guān)[6]。此外，T3和幾種甲狀腺激素類似物可以降低脂肪肝嚙齒類動(dòng)物模型肝臟甘油三酯含量[3]。盡管甲狀腺激素增加肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1α(一種促進(jìn)脂肪酸攝取進(jìn)入線粒體的載體蛋白)和脂肪組織甘油三酯脂肪酶(ATGL)的轉(zhuǎn)錄，但是脂肪變的肝細(xì)胞自噬及其融合的自噬溶酶體內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離脂肪酸似乎對(duì)甲狀腺激素介導(dǎo)的脂肪酸α-氧化至關(guān)重要[7]。在這一過(guò)程中，甲狀腺激素通過(guò)線粒體的自噬和線粒體生物合成維持線粒體質(zhì)量[3]。NASH進(jìn)展期纖維化患者和NASH的嚙齒類動(dòng)物模型研究顯示，肝細(xì)胞脫碘酶1(Dio1)降低， 脫碘酶3(Dio3)表達(dá)增加伴肝臟T3濃度降低[3]。一項(xiàng)來(lái)自亞洲的磁共振波譜檢測(cè)證實(shí)的脂肪肝男性糖尿病患者中，補(bǔ)充低劑量左旋甲狀腺素(T4)4個(gè)月可顯著降低肝臟脂肪含量[8]。靶向肝臟和(或)肝臟主要甲狀腺激素受體亞型的甲狀腺激素類似物是當(dāng)前有效防治NASH的新藥研發(fā)熱點(diǎn)[2-3]。因其具有甲狀腺受體及其亞型的選擇性，房性心律失常、骨質(zhì)疏松等甲狀腺激素的不良反應(yīng)較少[3]。

最近一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Resmetirom(MGL-3196)治療NASH的2期臨床試驗(yàn)(RDBPCT)，納入肝活檢證實(shí)的NASH肝纖維化(F1至F3)的成人患者，并要求磁共振質(zhì)子密度含量測(cè)定(MRI-PDFF)肝臟脂肪含量> 10%[9]。主要研究終點(diǎn)是治療第12周時(shí)MRI-PDFF檢測(cè)的肝臟脂肪含量相較于基線時(shí)變化的百分比，次要研究終點(diǎn)包括治療第36周時(shí)MRI-PDFF檢測(cè)的肝臟脂肪含量較基線減少30%以上(提示肝活檢NASH活動(dòng)性評(píng)分NAS減少2分以上)的百分比，治療后絕對(duì)脂肪含量減少的百分比，以及與體質(zhì)量減輕、纖維化和組織學(xué)變化等多種參數(shù)相關(guān)的NAS評(píng)分降低>2分[10]。經(jīng)嚴(yán)格篩選患者后，84例NASH患者被隨機(jī)分配到Resmetirom治療組(4 080 mg/d)，41例被分配到安慰劑治療組。患者在基線、治療12周和36周時(shí)通過(guò)MRI-PDFF定量肝臟脂肪含量，并在基線和治療36周時(shí)進(jìn)行肝活檢。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Resmetirom治療組在第12周肝臟脂肪含量較基線下降的百分比(36%比10%，P<0.000 1)及第36周肝臟脂肪含量較基線減少30%以上的百分比均顯著高于安慰劑組。Resmetirom組第12周(7.1%比2.5%，P<0.000 1)和第36周肝臟脂肪含量百分比的絕對(duì)值降低幅度也顯著高于安慰劑組。在第36周時(shí)，60%接受Resmetirom治療的患者肝臟脂肪含量減少30%以上，而這個(gè)比例在安慰劑治療組僅18%(P<0.000 1)。56%的肝活檢患者NAS評(píng)分降低>2分以上，而接受安慰劑治療的患者僅32%(P<0.024)。盡管Resmetirom組在12周和36周時(shí)幾種血清纖維化標(biāo)志物降低程度優(yōu)于安慰劑組，但兩組肝活檢組織學(xué)纖維化的改善并無(wú)顯著差異。這項(xiàng)研究表明，Resmetirom可以減少肝脂肪變和NASH嚴(yán)重程度。目前進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)仍在探討甲狀腺激素類似物VK2879和MGL-3196對(duì)NASH患者肝脂肪變、炎癥和纖維化的影響 (VOYAGE/NCT04173065，MAESTRO-NASH/NCT03900429)。

然而，這類新藥的臨床研究存在一些問(wèn)題和安全隱患。盡管Resmetirom只引起血清游離T4水平的微小變化且不良反應(yīng)也相對(duì)較少，但在考慮應(yīng)用此藥治療前需剔除房性心律失常和骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的患者。目前仍需監(jiān)測(cè)應(yīng)用Resmetirom等甲狀腺激素類似物治療NASH對(duì)健康的長(zhǎng)期影響。其次，Resmetirom治療組與安慰劑治療組在改善肝纖維化方面并無(wú)顯著差異，當(dāng)肝纖維化程度較輕或纖維化仍可逆轉(zhuǎn)時(shí)，該藥可能對(duì)早期NASH更為有效。建議將來(lái)根據(jù)NASH分期對(duì)患者進(jìn)行分層分析以客觀評(píng)估治療效果，還需要考慮藥物治療的成本問(wèn)題，這對(duì)于發(fā)展中國(guó)家巨大的NASH患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。有研究報(bào)道，NASH進(jìn)展期肝纖維化患者肝臟脫碘酶1(Dio1)的mRNA和活性降低，導(dǎo)致肝內(nèi)T3濃度降低，提示低劑量左旋甲狀腺素(T4)可能對(duì)治療單純性脂肪肝和早期NASH有效[8]，而低劑量T3或不進(jìn)行Dio1脫碘的甲狀腺激素類似物可能對(duì)纖維化NASH更有用。 最后，鑒于NASH是一種累及肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和星狀細(xì)胞的復(fù)雜疾病，甲狀腺激素或甲狀腺激素類似物與影響NASH其他機(jī)制(如脂肪酸合成或炎癥)的藥物聯(lián)合使用可能會(huì)取得更好的治療效果。